thông cống nghẹt thong cong nghet thongcongnghet rút hầm cầu rut ham cau ruthamcau
Trang Chủ VÔ SINH VÀ HỖ TRỢ SINH SẢN GnRH antagonist trong hỗ trợ sinh sản

GnRH antagonist trong hỗ trợ sinh sản

In

GnRH antagonistBs Vũ Thị Minh Phương

BV Phụ Sản Hải Phòng

 


GIỚI THIỆU

Đỉnh LH sớm xảy ra trong thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) là một yếu tố gây giảm chất lượng noãn, giảm tỷ lệ thụ tinh, giảm số lượng và chất lượng phôi, từ đó giảm tỷ lệ có thai. Năm 1984, báo cáo đầu tiên về kích thích buồng trứng (KTBT) sử dụng GnRH agonist nhằm ngăn ngừa đỉnh LH sớm được xem là cuộc cách mạng trong TTTON (Porter RN, 1984). Gần 10 năm sau, GnRH antagonist được đưa vào sử dụng, có khả năng ức chế hoạt động của tuyến yên chỉ sau vài giờ, đồng thời hạn chế được những bất lợi của phác đồ agonist, đã và đang thu hút rất nhiều sự quan tâm của các chuyên gia hỗ trợ sinh sản. Tuy nhiên, đến nay vẫn còn nhiều vấn đề bàn cãi liên quan đến việc sử dụng GnRH antagonist. Bài viết này đề cập tới những vấn đề cập nhật xung quanh việc sử dụng GnRH antagonist cho đến thời điểm này.

CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA GnRH ANTAGONIST

GnRH là một decapeptide do tế bào thần kinh ở vùng dưới đồi chế tiết theo dạng xung, khoảng cách giữa các xung khoảng 30-120 phút (Carsten, 2005).

Cũng có cấu trúc tương tự GnRH nội sinh, nhưng khi vào cơ thể, GnRH antagonist sẽ cạnh tranh với GnRH nội sinh trong gắn kết vào các thụ thể của nó ở tuyến yên, ngăn chặn khả năng tiếp nhận thông tin và phóng thích các hormone FSH và LH của tuyến yên, dẫn tới giảm nhanh chóng nồng độ của các hormone này trong máu. Tác dụng ức chế tuyến yên của GnRH antagonist đạt được rất nhanh chỉ sau vài giờ (không có tác dụng flare-up), khả năng ức chế phụ thuộc vào liều và cũng hồi phục rất nhanh sau khi ngừng GnRH antagonist. Chừng nào GnRH antagonist còn tồn tại trong cơ thể với hàm lượng đủ thì khả năng ức chế bài tiết gonadotropin còn được duy trì, vì thế việc cung cấp GnRH antagonist phải đảm bảo để tất cả các receptors GnRH bị gắn kết liên tục (Bajusz S, Kovacs M, 1988; Ljungqvist A, Feng DM, 1988; Rivier J, Porter J, 1992).

CÁC VẤN ĐỀ LIÊN QUAN ĐẾN PHÁC ĐỒ SỬ DỤNG GnRH ANTAGONIST

Quan điểm hiện nay về KTBTchú trọng chất lượng hơn số lượng trứng thu được sau chọc hút, vì thế phác đồ KTBTcàng gần với sinh lý càng tốt, khởi động với chu kỳ tự nhiên của bệnh nhân, tận dụng nguồn dự trữ tự nhiên và nguồn gonadotropin nội sinh của cơ thể và ức chế tuyến yên muộn nhất có thể. GnRH antagonist có tác dụng ức chế ngay tuyến yên chỉ sau vài giờ, làm giảm nồng độ các gonadotropin, làm ngừng sự phát triển của nang noãn ở giai đoạn sớm, vì thế chỉ khởi động GnRH antagonist ở giai đoạn nang noãn muộn, quanh thời điểm rụng trứng.

Sử dụng Phác đồ đơn liều hay đa liều?

Phác đồ đơn liều: phác đồ đơn liều chỉ áp dụng được với Cetrotide. FSH được dùng vào ngày thứ 2 hoặc thứ 3 vòng kinh. Trong phác đồ cố định, GnRH antagonist sẽ được tiêm vào ngày 5 hoặc 6 của FSH với liều duy nhất 3mg, có tác dụng dự phòng đỉnh LH sớm trong vòng 96 giờ. Trong trường hợp hCG không thể cho vào đúng ngày dự kiến, bổ sung thêm GnRHant 0,25mg mỗi ngày cho tới ngày cho hCG. Khoảng 10% các chu kỳ cần bổ sung thêm GnRHant mỗi ngày. Phác đồ này hạn chế số mũi tiêm cho bệnh nhân nhưng có thể dẫn tới ức chế quá mức tuyến yên gây thiếu LH nội sinh.

Phác đồ đa liều: Phác đồ này được áp dụng phổ biến hơn phác đồ đơn liều do tính đơn giản và linh hoạt của nó. Áp dụng cho cả Cetrotide và Orgalutran. FSH được dùng vào ngày thứ 2 hoặc thứ 3 vòng kinh. Trong phác đồ cố định, GnRH antagonist sẽ được tiêm liều đầu tiên vào ngày 5-6 của gonadotropin hoặc vào ngày có nang ≥ 14mm đối với phác đồ linh hoạt, với liều 0,25mg mỗi ngày. Liều GnRHant càng cao thì hiệu quả ức chế đỉnh LH càng tốt nhưng tỉ lệ làm tổ giảm xuống, đặc biệt khi liều ganirelix > 0,25mg/ngày. Với liều ganirelix 0,25 mg/ngày hiệu quả ức chế đỉnh LH lên tới 99% trong khi tỉ lệ làm tổ là cao nhất so với các liều khác, đạt 21,9%.

Khoảng cách giữa các mũi GnRH antagonist cách nhau không được quá 30 giờ, điều này đảm bảo để tất cả các receptors GnRH bị gắn kết liên tục. Theo dõi đáp ứng với kích thích buồng trứng, tiêm hCG khi đủ điều kiện, GnRH antagonist được dùng mỗi ngày cho tới khi tiêm hCG.

Theo một thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ thai lâm sàng giữa 2 phác đồ đơn liều và đa liều (Wilcox et al, 2005).

Phác đồ cố định và phác đồ linh hoạt

Phác đồ cố định: Hay còn gọi là phác đồ theo chương trình, trong đó gonadotropin được sử dụng vào ngày 2 hoặc 3 của vòng kinh. Liều GnRH antagonist đầu tiên được cho vào ngày 5 hoặc 6 của FSH cho những bệnh nhân có đáp ứng bình thường với liều 0,25mg/ngày. Liều FSH có thể thay đổi tùy thuộc vào kết quả siêu âm và nội tiết. Theo dõi đáp ứng của bệnh nhân trên siêu âm và xét nghiệm nội tiết, khi đủ điều kiện cho hCG kích thích rụng trứng.

Phác đồ linh hoạt: Trong phác đồ cố định, đáp ứng buồng trứng có thể không đạt tối ưu. Do đó, thời điểm bắt đầu sử dụng GnRH đối vận được điều chỉnh theo sự đáp ứng của từng bệnh nhân. Bệnh nhân cũng được sử dụng FSH vào ngày 2 hoặc 3 của vòng kinh, vào ngày 6 của vòng kinh BN bắt đầu được theo dõi kích thước nang noãn bằng siêu âm. Liều GnRH antagonist đầu tiên được cho khi có nang lớn nhất 12-14mm và/hoặc nồng độ estradiol > 400ng/dL. Tuy nhiên không bắt đầu sử dụng thuốc trễ hơn ngày thứ 7 của KTBT hoặc không trễ hơn thời điểm có nang 14mm (khi đó LH bắt đầu tăng, sự chọn lọc nang trội xảy ra, FSH giảm và androgen tăng làm các nang khác đáp ứng kém với KTBT, từ đó thu được ít trứng và chất lượng trứng kém hơn).

So sánh phác đồ cố định và linh hoạt thấy số đơn vị FSH sử dụng ít hơn trong phác đồ linh hoạt. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ thai lâm sàng giữa phác đồ cố định và linh hoạt, mặc dù có khuynh hướng khả năng có thai thấp hơn ở phác đồ GnRH antagonist theo đáp ứng nang noãn, đặc biệt khi trì hoãn cho GnRH antagonist sau ngày thứ 8 (OR 0,7; 95% Cl:0,47 – 1,05). Tuy nhiên ghi nhận giảm số ống antagonist và lượng gonadotrophin sử dụng có ý nghĩa thống kê trong phác đồ linh hoạt (OR 95,5 IU, 95% CI 74,8-116,1) (Al-Inany H, 2005).

MỘT SỐ CHỈ ĐỊNH ĐẶC BIỆT SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ ANTAGONIST

Trên bệnh nhân đáp ứng kém với KTBT: Có rất nhiều phương pháp điều trị được sử dụng nhằm tăng tỷ lệ thành công của những phụ nữ đáp ứng kém với KTBT, các phương pháp này cũng rất khó so sánh với nhau, bởi định nghĩa đáp ứng kém rất khác nhau ở tuỳ trung tâm (Damario MA, 1997; Ben Rafael Z, 1991; Land JA, Yarmolinskaya MI, 1996). Chiến lược điều trị áp dụng cho các phụ nữ đáp ứng kém đã được nghiên cứu như: (1) tăng liều gonadotropins, (2) giảm liều GnRH, (3) áp dụng phác đồ ngắn hay cực ngắn, (4) phối hợp với GH, (5) điều trị với estrogen và/hoặc với progestogen trước chu kỳ điều trị. Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng của Trifon G (2008) đã kiến nghị về tỷ lệ thai tiến triển cao hơn khi sử dụng phác đồ GnRH antagonist linh hoạt so với phác đồ ngắn GnRH agonist trên những bệnh nhân đáp ứng buồng trứng kém. Tác giả cho rằng GnRH antagonist tạo một môi trường nội tiết giống chu kỳ tự nhiên hơn, giống sinh lý hơn so với GnRHa ngắn, tránh được nồng độ cao của LH trong pha nang noãn sớm gây ra bởi GnRH agonist ngắn, có nồng độ E2 ngày cho hCG thấp hơn 1 cách có ý nghĩa. Tuy nhiên so sánh GnRH antagonist với phác đồ dài agonist không thấy có sự khác biệt nào có ý nghĩa thống kê giữa kết quả của 2 nhóm (Aybike, 2008).

Dự phòng nguy cơ quá kích buồng trứng: Một nghiên cứu tổng quan đã chỉ ra rằng tỷ lệ quá kích buồng trứng nặng thấp hơn một cách có ý nghĩa ở phác đồ antagonist, hơn nữa tỷ lệ can thiệp thứ phát như coasting và hủy chu kỳ ít gặp hơn so với phác đồ GnRH agonist. Tỷ lệ QKBT phải nhập viện thấp hơn có ý nghĩa so với GnRH agonist (Al-Inany HG, 2006; Kolibianakis EM, 2006). Hơn nữa với phác đồ GnRH antagonist cho phép sử dụng GnRH agonist để kích thích giai đoạn trưởng thành cuối cùng của nang noãn, có hiệu quả trong phòng ngừa QKBT. Do đặc điểm tác động của GnRH antagonist chỉ cạnh tranh gắn kết chứ không điều hòa giảm thụ thể của GnRH nội sinh tại tuyến yên, dự trữ gonadotropin của tuyến yên vẫn còn nên khi tiêm GnRH agonist vào cuối giai đoạn nang noãn tuyến yên vẫn còn khả năng đáp ứng, giải phóng LH nội sinh tương tự đỉnh LH giữa chu kỳ. Các nghiên cứu đã thống nhất GnRHa trong các chu kỳ antagonist có hiệu quả trong khởi động giai đoạn cuối cùng của noãn, đồng thời loại trừ sự hiện diện của hCG - điều kiện đủ xuất hiện QKBT nên có hiệu quả trong việc loại trừ nguy cơ QKBT (Gonen et al, 1990; Humaidan, 2009). Tuy nhiên đa số tác giả cho rằng gây trưởng thành nang noãn bằng GnRH agonist làm giảm tỷ lệ có thai và tăng tỷ lệ sẩy thai sớm trong tam cá nguyệt đầu (Humaidan et al, 2005; G.Griesinger, 2006). Vì vậy, cần có thêm những nghiên cứu về liều GnRH agonist sử dụng cũng như phác đồ hỗ trợ hoàng thể phù hợp để cải thiện tỷ lệ có thai ở những trường hợp này.

Kích thích buồng trứng trong bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI): Kết quả của các nghiên cứu sử dụng GnRH antagonist trong IUI còn tranh cãi. Theo Allegra và cộng sự (2006), sử dụng GnRH antagonist trong IUI làm tăng tỷ lệ có thai, phòng ngừa được đỉnh LH và hiện tượng hoàng thể hóa sớm. Tại Việt nam năm 2008, Vương Thị Ngọc Lan và cộng sự đã nghiên cứu so sánh GnRH agonist và GnRH antagonist trong IUI và nhận thấy KTBT kết hợp với GnRH antagonist giúp tăng tỷ lệ thai lâm sàng (34,5% với nhóm GnRH antagonist và 21,8% với nhóm GnRH agonist) cũng như tăng tỷ lệ thai diễn tiến (33,6% so với 20,9%), đồng thời chi phí điều trị cao hơn so với GnRH agonist. Có 6 nghiên cứu được phân tích gồm 1069 bệnh nhân làm IUI được sử dụng phác đồ GnRH antagonist. Kết quả cho thấy tỷ lệ có thai cao hơn ở những nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng có đối chứng (OR 1,56; CI 95% 1,05 – 2,33) khi GnRH antagonist được dùng trong phác đồ KTBT cho bơm tinh trùng có sử dụng FSH (Ivannis P, 2008).

Liều FSH trong các chu kỳ sử dụng GnRH antagonist

Các tác giả kết luận liều FSH tái tổ hợp thích hợp cho các bệnh nhân có đáp ứng buồng trứng bình thường là 150 IU. Việc tăng liều rFSH lên 225 IU/ngày giúp tăng số lượng trứng chọc hút được nhưng không làm tăng tỉ lệ thụ tinh và số lượng phôi tạo thành và số phôi chuyển (Out et al, 2004). Tuy nhiên, đối với các bệnh nhân lớn tuổi, đáp ứng kém với KTBT thường phải dùng liều cao hơn đến 300IU/ngày (William L, 2005). Giống như phác đồ dài, liều FSH phụ thuộc vào dự trữ buồng trứng của mỗi bệnh nhân, bệnh căn và khác nhau giữa từng cá thể. Liều FSH trong chu kỳ KTBT bằng GnRHant thường thấp hơn liều KTBT trong phác đồ dài vì chu kỳ GnRH agonist ức chế tuyến yên nhiều hơn. Không cần tăng liều FSH sau khi bắt đầu GnRHant vì tăng FSH không làm thay đổi nồng độ estradiol cũng như cải thiện tỷ lệ có thai hay làm tổ (Anthony M, 2006).

Bổ sung LH trong chu kỳ GnRH antagonist

Việc có cần thiết phải bổ sung LH cho phác đồ antagonist không cho đến nay vẫn còn nhiều tranh cãi. Nhóm tác giả ủng hộ việc bổ sung LH cho rằng GnRHant ức chế đột ngột nồng độ LH nội sinh vào giữa pha nang noãn, là giai đoạn quan trọng nhất trong sự phát triển nang noãn. Nồng độ LH thấp khi sử dụng antagonist liều cao có liên quan đến giảm tỷ lệ có thai và tăng tỷ lệ sẩy thai (Westergaard et al, 2000). Tuy nhiên, những nghiên cứu  thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng lại chỉ ra rằng bổ sung LH vào thời điểm dùng antagonist hoặc từ ngày đầu của KTBT không làm tăng tỷ lệ có thai (Cedrine – Durmerin et al, 2004; Griesinger et al, 2005). Tác giả Michael Ludwig (2009) đề nghị chỉ bổ sung LH trong một số trường hợp như: (1) sử dụng antagonist nhưng có biểu hiện đáp ứng kém với kích thích do thiếu hụt nội tiết (vào ngày 6 của FSH chỉ có các nang ≤ 10-11mm); (2) bệnh nhân đã từng đáp ứng kém với chu kỳ kích thích trước; (3) bệnh nhân lớn tuổi; (4) bệnh nhân vô kinh do suy trung ương (William L, 2005). Đối với các trường hợp phụ nữ trẻ, nội tiết bình thường việc bổ sung LH không có ý nghĩa (Howles CM, 2002).

Tóm lại, hiện tại chưa đủ dữ liệu để chứng minh rằng tỷ lệ có thai bị giảm do nồng độ LH giảm khi sử dụng antagonist cũng như về hiệu quả của việc bổ sung LH trong chu kỳ antagonist lên tỷ lệ có thai.

Thời điểm cho hCG

Quyết định thời điểm gây trưởng thành cuối cùng của nang noãn phụ thuộc vào kích thước và số lượng nang noãn. Thời điểm cho hCG rất quan trọng vì nó ảnh hưởng tới sự chấp nhận của nội mạc tử cung và qua đó ảnh hưởng tới tỷ lệ có thai. Có sự khác biệt lớn trong tiêu chuẩn sử dụng hCG trong các nghiên cứu sử dụng antagonist, cho tới gần đây các tiêu chuẩn chủ yếu vẫn dựa nhiều vào kinh nghiệm. Tiêu chuẩn cũ: có ít nhất 3 nang đạt kích thước từ 15-19mm đã được đưa ra dựa trên kinh nghiệm lâm sàng. Đa số các tác giả vẫn ủng hộ tiêu chuẩn cho hCG khi có ít nhất 3 nang noãn có kích thước từ 17mm trở lên mà không quan tâm tới đoàn hệ nang noãn còn lại. Cho đến gần đây mới có một nghiên cứu tiền cứu ngẫu nhiên trên 2 nhóm bệnh nhân: nhóm được cho hCG vào ngày có 3 nang ≥ 17mm và nhóm được cho hCG chậm hơn 2 ngày (Kolibianakis 2004, 2005). Kết quả cho thấy có sự cải thiện tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ thai diễn tiến cao một cách có ý nghĩa thống kê ở nhóm cho hCG sớm hơn. Theo tác giả, nguyên nhân không nằm ở chất lượng trứng mà do ở nhóm cho hCG muộn việc kéo dài pha nang noãn dẫn tới nồng độ estrogen tăng cao hơn cùng với sự có mặt của progesterone tăng cao hơn vào một ngày sau tiêm hCG so với nhóm cho hCG sớm, khiến cho nội mạc tử cung biến đổi sớm sang giai đoạn chế tiết, hậu quả làm cho cửa sổ làm tổ của phôi mở ra và đóng lại sớm hơn trước ngày phôi có thể làm tổ. Tuy nhiên nghiên cứu của Tremellen năm 2010 lại cho thấy có thể trì hoãn hoặc cho hCG sớm hơn 1 ngày mà vẫn không ảnh hưởng gì tới kết quả có thai.

Liều hCG tối ưu cho khởi phát trưởng thành nang noãn trong các chu kỳ GnRHant vẫn chưa được xác định, câu hỏi tồn tại là với những đáp ứng khác nhau của buồng trứng cần những liều hCG khác nhau, như một buồng trứng với đoàn hệ nang noãn lớn hơn cần nồng độ hCG khác với đoàn hệ nang nhỏ hơn.

Tóm lại, vẫn chưa có một tiêu chuẩn thống nhất nào cho thời điểm và liều hCG ở những chu kỳ antagonist, tuy nhiên việc kéo dài pha nang noãn còn có thể gây ra hiện tượng rò rỉ LH (LH leakage) – nguyên nhân gây giảm kết quả lâm sàng của chu kỳ TTTON. Như vậy cần thêm nhiều nghiên cứu để có thể đưa ra những kết luận về vấn đề này.

Đồng bộ hóa bằng thuốc tránh thai

Thuốc viên ngừa thai được sử dụng trước khi KTBT nhằm chương trình hóa các chu kỳ TTTON và giúp đồng bộ hóa đoàn hệ nang noãn trước khi KTBT. Thuốc ngừa thai nên được ngừng 4-5 ngày trước khi tiến hành KTBT.

Theo một phân tích meta-analysis thì tỉ lệ thai diễn tiến không khác biệt giữa hai nhóm có dùng và không dùng viên tránh thai trước đó (Barmat et al, 2005). Tuy nhiên, thời gian KTBT dài hơn 1 cách có ý nghĩa (Van Loenen et al, 2001) và lượng gonadotrophins cần sử dụng tăng đáng kể sau khi dùng viên tránh thai dạng uống (Bendkison et al, 2003; Griesinger G, 2008).

Hoàng thể hóa sớm liên quan tới rò rỉ LH trong phác đồ GnRHant (LH escape – rebound)

Không giống cơ chế tác dụng của GnRHa là điều hòa giảm thụ thể tuyến yên sau một thời gian có tác dụng tăng phóng thích các gonadotropin gây cạn kiệt nguồn dự trữ gonadotropin ở tuyến yên, GnRH antagonist chỉ có tác dụng gắn kết cạnh tranh với receptor của GnRH tuyến yên, ngăn chặn tuyến yên nhận tín hiệu và phóng thích các gonadotropin, vì thế dự trữ gonadotropin ở tuyến yên vẫn còn. Khi sử dụng GnRHant kéo dài tuyến yên bắt đầu gia tăng đáp ứng với GnRH nội sinh, gây kết quả là sự hồi phục LH (F.R. Banga, 2010).

Nồng độ LH tăng sớm trước khi cho hCG dẫn tới hoàng thể hóa sớm làm ảnh hưởng xấu tới chất lượng nang noãn - gây hiện tượng trứng già (post-mature), nội mạc tử cung chuyển dạng sớm, cửa sổ làm tổ của phôi mở ra và đóng lại sớm hơn thời điểm phôi có khả năng làm tổ, từ đó làm giảm tỷ lệ có thai.

Hỗ trợ hoàng thể trong các chu kỳ GnRH antagonist

Do khả năng phục hồi nhanh chóng của tuyến yên khi sử dụng GnRHant, các nhà lâm sàng cho rằng không cần hỗ trợ hoàng thể khi KTBT bằng phác đồ sử dụng GnRHant (Elter và cs, 2001). Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu về giai đoạn hoàng thể của các chu kỳ KTBT có sử dụng GnRHant cho thấy hiện tượng hoàng thể thoái hóa sớm vẫn xảy ra làm cho pha hoàng thể bị ngắn lại, kéo theo giảm tỉ lệ có thai một cách đáng kể (Albano và cs, 1998, 1999; De Jong và cs, 2000; Beckers và cs, 2003).

Ngoài ra, việc chọc hút lấy noãn trong các chu kỳ KTBT làm thụ tinh trong ống nghiệm đã làm giảm đáng kể số lượng tế bào hạt của nang noãn, do đó, hoàng thể cũng bị giảm chức năng sản xuất progesterone.

Mặc dù các nghiên cứu lâm sàng cho thấy nội mạc tử cung ít biến đổi hơn ở nhóm GnRHant so với GnRH agonist (Simon C và cs, 2005) nhưng bản thân quá trình KTBT đã gây những ảnh hưởng bất lợi lên sự phát triển của nội mạc tử cung. KTBT gây mất cân bằng môi trường nội tiết, chủ yếu là do tiếp xúc với nồng độ estradiol cao quá ngưỡng sinh lý, làm cho nội mạc tử cung bị biến đổi bất thường. Những nghiên cứu thực hiện sinh thiết nội mạc tử cung của những chu kỳ KTBT bằng phác đồ kết hợp GnRHant và FSH tái tổ hợp. Sinh thiết NMTC vào ngày chọc hút noãn cho thấy NMTC phát triển sớm về mô học và không có trường hợp có thai nào được ghi nhận khi biến đổi mô học của NMTC lệch pha trên 3 ngày (Kolibianakis và cs., 2002).

Như vậy, hỗ trợ hoàng thể trong chu kỳ GnRHant là cần thiết để cải thiện tỷ lệ có thai, tuy nhiên hỗ trợ như thế nào và vào thời điểm nào, kéo dài bao lâu vẫn còn là vấn đề còn tranh cãi và phụ thuộc nhiều vào kinh nghiệm của các nhà lâm sàng.

CÁC QUAN ĐIỂM TRONG TƯƠNG LAI

Mục đích của việc sử dụng GnRHant trong các phác đồ KTBT trong HTSS nhằm phòng ngừa đỉnh LH sớm. Ngoài ra, phác đồ GnRH hứa hẹn sẽ được chỉ định cho tất cả các chỉ định của GnRH agonist. Khi có nhiều kinh nghiệm sử dụng GnRHant hơn, các phác đồ sẽ được phát triển và ứng dụng tốt hơn. Tuy nhiên còn tồn tại nhiều câu hỏi cần giải quyết như:

1.   Cần thiết kế một nghiên cứu ngẫu nhiên tiền cứu, mù đôi, có đối chứng hiệu quả trong đó sử dụng liều GnRH agonist và GnRH antagonist có tác dụng thấp nhất để so sánh hiệu quả hai phác đồ này. Liều lượng có thể khác nhau khi có kết hợp với thuốc ngừa thai.

2.   Tìm ra phác đồ điều trị tốt nhất của GnRH antagonist và agonist.

3.   Nghiên cứu tác dụng của antagonist trong chu kỳ tự nhiên và những chu kỳ KTBT nhẹ.

4.   Chương trình hóa và liều lượng thuốc khác nhau ở những nhóm bệnh nhân khác nhau có chỉ định khác nhau.

5.   Phát triển trong tương lai GnRH dạng uống.

Kết luận

GnRH analogs đóng một vai trò quan trọng trong việc kiểm soát đỉnh LH sớm khi KTBT làm TTTON, đảm bảo chất lượng noãn cũng như chất lượng phôi và tỷ lệ thành công cho chu kỳ TTTON. Xuất hiện sau hơn 10 năm nhưng khắc phục được những bất lợi của phác đồ sử dụng GnRH agonist, GnRH antagonist đang là xu thế mới, dần thay thế phác đồ dài cổ điển. Tuy nhiên cần có thêm nhiều nghiên cứu, nhiều thử nghiệm có thiết kế đủ tin cậy để giải quyết những vấn đề còn tồn tại cũng như chuẩn hóa, tối ưu hóa phác đồ này.

TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH

1.      Al-Inany H, Aboulghar MA, Mansour RT, Serour GI, 2005. Optimizing GnRH antagonist administration: meta-analysis of fixed versus flexible protocol. Reprod Biomed Online May; 10 (5): 567-70

2.      Banga. F. R, Huirne. J. A, Korsen. T, Homburg. R, Hompes. P. G. A, Lambalk. C. B, 2010. Pituitary sensitizing effect of GnRH antagonists: a mechanism explaining LH escape during IVF? Human Reproduction, Vol.25, No.6 pp. 1513–1519

3.      Ivannis P, Athina Tatsioni, Kolibianakis M, Wiliem Verpoest, 2008. Effects and clinical significance of GnRH antagonist administration for IUI timing in FSH superovulated cycles: a meta-analysis. Fertil Steril

4.      Judith AF Huirne, Roel Schats, 2009. The use of GnRH agonists. Textbook of Assisted Reproductive (3) David K Garner, 529-538

5.      Lainas TG, Sfontouris IA, Zorzovilis IZ, Petsas GK, Lainas GT, Alexopoulou E, Kolibianakis EM, 2010. Flexible GnRH antagonist protocol versus GnRH agonist long protocol in patients with polycystic ovary syndrome treated for IVF: a prospective randomised controlled trial (RCT). 25 (3): 683-9. Epub 2009 Dec 15

6.      Michael Ludwig, 2009. GnRH antagonists. Textbook of Assisted Reproductive (3) David K Garner, 539-552

7.      William L, 2005. GnRH analogs in human reproduction, edited by Bruno Lunenfeld MD FRCOG, FCOG.