Lão hóa buồng trứng sớm trong PMOS: cơ chế và chiến lược điều trị từ một góc nhìn mới

     Hội chứng Nội tiết - Chuyển hóa - Buồng trứng (Polyendocrine Metabolic Ovarian Syndrome, PMOS) là một rối loạn nội tiết tố và chuyển hóa phổ biến nhất ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản, với tỷ lệ hiện mắc dao động khoảng 4–21% tùy theo tiêu chuẩn chẩn đoán và quần thể nghiên cứu¹. Biểu hiện đặc trưng của PMOS gồm tăng androgen, rối loạn phóng noãn và hình thái buồng trứng đa nang^1,2. Các bằng chứng gần đây cho thấy PMOS không chỉ là một bệnh lý sinh sản mà còn là một bệnh lý chuyển hóa mạn tính có liên quan chặt chẽ với hiện tượng lão hóa tế bào. Mặc dù bệnh nhân PMOS thường có dự trữ buồng trứng cao biểu hiện qua nồng độ AMH tăng, nhiều nghiên cứu lại ghi nhận sự hiện diện của các dấu hiệu lão hóa ở tế bào hạt, bao gồm tăng biểu hiện p16, p21, p53, SA-β-gal, tăng sản xuất các gốc oxy hóa phản ứng (ROS) gây tổn thương DNA, hoạt hóa các con đường chống chết tế bào theo chương trình và gây rối loạn chức năng ty thể³. Việc dự trữ buồng trứng cao nhưng chất lượng noãn giảm cho thấy PMOS có thể liên quan đến một dạng lão hóa chức năng của buồng trứng hơn là sự cạn kiệt sớm về số lượng nang noãn. Ngoài ra, tình trạng tăng androgen, đề kháng insulin, viêm mức mạn tính kéo dài, rối loạn chức năng mô mỡ và stress oxy hóa trong PMOS cũng tạo môi trường thuận lợi thúc đẩy quá trình lão hóa sớm của tế bào hạt, tế bào noãn và mô đệm buồng trứng thông qua tác động lên chuyển hóa năng lượng, tín hiệu viêm và tính toàn vẹn của hệ gen. Sự tích lũy các tế bào lão hóa trong buồng trứng có thể làm thay đổi vi môi trường nang noãn, cản trở sự phát triển của nang trội, ảnh hưởng đến chất lượng noãn^3,4. Việc tiếp cận PMOS từ góc nhìn “lão hóa chuyển hóa” có ý nghĩa đặc biệt quan trọng, cho phép liên kết các rối loạn chuyển hóa có hệ thống với những biến đổi phân tử xảy ra tại buồng trứng, từ đó giải thích đồng thời cả rối loạn sinh sản và các biến chứng chuyển hóa ở PMOS. Đây cũng là cơ sở để phát triển các chiến lược điều trị mới hướng đến cải thiện khả năng sinh sản, làm chậm tiến trình lão hóa buồng trứng và giảm nguy cơ biến chứng chuyển hóa lâu dài ở bệnh nhân PMOS.

Mối liên hệ giữa rối loạn chuyển hóa và lão hóa buồng trứng sớm trong PMOS

Mối liên hệ giữa rối loạn chuyển hóa và lão hóa buồng trứng có thể được giải thích thông qua một mạng lưới tương tác hai chiều giữa đề kháng insulin, tăng insulin máu, cường androgen, rối loạn chức năng mô mỡ, viêm mạn mức độ thấp, rối loạn chức năng ty thể, cũng như stress oxy hóa, và stress lưới nội chất. 

Đề kháng insulin

     Đề kháng insulin và rối loạn chức năng chuyển hóa là những bất thường chính trong cơ chế bệnh sinh PMOS, xuất hiện ở 90% phụ nữ PMOS béo phì và 60% phụ nữ PMOS có cân nặng bình thường. Tình trạng tăng insulin máu trực tiếp thúc đẩy buồng trứng tăng tổng hợp androgen thông qua hoạt hóa enzym CYP17A1, làm tăng hoạt tính của LH và giảm tổng hợp SHBG tại gan, dẫn đến tăng nồng độ androgen tự do trong tuần hoàn, gây rối loạn chức năng mô mỡ và quá trình phát triển nang noãn. Bên cạnh đó, mô mỡ ở phụ nữ PMOS có nhiều đặc điểm bất thường như phì đại tế bào mỡ, giảm biệt hóa tiền tế bào mỡ, tăng ly giải mỡ và thay đổi tiết adipokine. Nồng độ adiponectin giảm trong khi leptin, resistin và chemerin, cCRP, IL-6 và TNF-α tăng, stress oxy hóa tăng, góp phần thúc đẩy viêm mức độ thấp và giảm độ nhạy với insulin, thúc đẩy hiện tượng lão hóa sớm tại buồng trứng. Các tế bào lão hóa tiếp tục làm nặng tình trạng đề kháng insulin, viêm mạn tính và rối loạn chức năng nội tiết trong PMOS^2,3,5. Đề kháng insulin còn thúc đẩy tình trạng tăng glucose kéo dài làm gia tăng sản xuất ROS, gây tổn thương DNA ty thể, hoạt hóa con đường tín hiệu p53/p21 và p16INK4a, dẫn đến ngừng chu kỳ tế bào. Đồng thời, stress oxy hóa làm tăng tính thấm màng ngoài ty thể, giải phóng DNA ty thể vào bào tương và hoạt hóa trục cGAS-STING, từ đó kích thích SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype, kiểu hình bài tiết liên quan đến sự lão hóa) và duy trì phản ứng viêm mạn tính. Quá trình này khiến tế bào hạt mất khả năng tăng sinh, giảm sản xuất ATP và giảm chức năng hỗ trợ noãn trưởng thành^3,6.

Cường androgen

     Cường androgen là một yếu tố trong cơ chế bệnh sinh và là tiêu chuẩn chẩn đoán PMOS. Androgen thừa không chỉ ảnh hưởng đến sự phát triển nang noãn mà còn trực tiếp gây stress oxy hóa và thúc đẩy lão hóa tế bào. Ở buồng trứng, androgen tăng kích thích các nang nguyên thủy đồng thời ức chế sự phát triển của nang noãn trội, dẫn đến tích tụ nhiều nang nhỏ và ức chế phóng noãn. Đồng thời, androgen làm giảm tăng sinh tế bào hạt, tăng apoptosis và hoạt hóa các dấu ấn lão hóa như p53/p21 và SA-β-gal. Trên mô hình chuột PMOS gây bởi testosterone hoặc dihydrotestosterone, sự tăng biểu hiện của các dấu ấn này đi kèm giảm biểu hiện protein SIRT1 và SIRT3, đay là protein có vai trò bảo vệ chức năng ty thể và chống lão hóa^2-4. Ở mức độ toàn thân, androgen thừa còn thúc đẩy rối loạn chuyển hóa bằng cách làm giảm thu nhận glucose tại cơ vân, tăng tích tụ lipid tại gan và mô mỡ, đồng thời làm giảm adiponectin. Chính sự kết hợp giữa cường androgen và kháng insulin tạo thành cơ chế khuếch đại lẫn nhau, làm gia tăng stress oxy hóa và thúc đẩy lão hóa buồng trứng⁴.

Rối loạn chức năng mô mỡ

     Nhiều bằng chứng cho thấy rối loạn chức năng mô mỡ là yếu tố trung tâm thúc đẩy biến chứng chuyển hóa của PMOS. Mô mỡ ở phụ nữ PMOS có đặc điểm phì đại tế bào mỡ, giảm khả năng biệt hóa tiền bào mỡ, tăng ly giải lipid và tiết bất thường các adipokine. Sự gia tăng acid béo tự do từ mô mỡ dẫn đến lắng đọng lipid lạc chỗ tại gan, cơ và buồng trứng, gây ngộ độc lipid, tăng ROS và rối loạn chức năng ty thể. Đồng thời, các adipokine tiền viêm như leptin, resistin và chemerin tăng lên trong khi adiponectin giảm, góp phần thúc đẩy đề kháng insulin và viêm mạn tính. Đặc biệt, hoạt tính AKR1C3 tăng trong mô mỡ dưới da làm tăng chuyển hóa androstenedione thành testosterone, hình thành vòng xoắn giữa cường androgen và rối loạn chức năng mô mỡ⁴.

     Từ góc nhìn lão hóa tế bào, mô mỡ là nguồn tích tụ quan trọng của các tế bào lão hóa. Những tế bào này tiết lượng lớn SASP, khuếch đại viêm toàn thân và góp phần lan truyền tín hiệu lão hóa đến các cơ quan khác, bao gồm buồng trứng. Vì vậy, tình trạng rối loạn chức năng mô mỡ có thể được xem là cầu nối giữa rối loạn chuyển hóa và suy giảm chức năng sinh sản^3,5.

Viêm mạn mức độ thấp

     PMOS là một trạng thái viêm mạn mức độ thấp. Phụ nữ PMOS có số lượng bạch cầu tăng nhẹ cùng nồng độ CRP, IL-6, TNF-α và nhiều cytokine tiền viêm khác cao hơn phụ nữ không mắc PMOS, ngay cả sau khi hiệu chỉnh theo chỉ số khối cơ thể trong nhiều nghiên cứu⁴. Các cytokine này không chỉ gây rối loạn tín hiệu insulin mà còn hoạt hóa NF-κB và nhiều đường tín hiệu đáp ứng stress, từ đó kích thích hình thành SASP và duy trì trạng thái lão hóa của tế bào hạt. SASP tiếp tục thu hút đại thực bào, hoạt hóa các tế bào miễn dịch, làm tăng cytokine tiền viêm, các tế bào lão hóa cảm ứng các tế bào lân cận bước vào trạng thái lão hóa, khiến tổn thương lan rộng trong mô buồng trứng³. Ngoài ảnh hưởng tại buồng trứng, SASP còn tác động đến nội mạc tử cung và nhau thai, góp phần làm giảm khả năng tiếp nhận phôi, tăng nguy cơ sẩy thai và các biến chứng thai kỳ ở phụ nữ PMOS.

Rối loạn chức năng ty thể

     Ty thể là trung tâm điều hòa chuyển hóa năng lượng của tế bào, đồng thời là một trong những bào quan chịu ảnh hưởng sớm nhất trong quá trình lão hóa. Các nghiên cứu về chuyển hóa cho thấy dịch nang noãn của phụ nữ PMOS có sự suy giảm quá trình phosphoryl hóa, giảm tổng hợp ATP, tăng tạo ROS và bất thường chuyển hóa glucose, từ đó ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình trưởng thành noãn³.

     Ở tế bào hạt, ty thể biểu hiện nhiều bất thường về số lượng, hình thái, điện thế màng và khả năng hô hấp. Sự giảm biểu hiện của SIRT3, (Sirtuin 3 - một enzyme khử acetyl (deacetylase) phụ thuộc vào NAD+ chịu trách nhiệm chính trong việc duy trì cân bằng nội môi và điều hòa chuyển hóa năng lượng ty thể. Khi SIRT3 bị giảm biểu hiện, hệ thống phòng thủ chống oxy hóa nội sinh bị vô hiệu hóa, dẫn đến suy yếu khả năng chống oxy hóa nội sinh, giảm hoạt động của các enzym chuỗi hô hấp và làm tăng tích tụ ROS. DNA ty thể bị tổn thương khi thoát ra ngoài bào tương sẽ hoạt hóa con đường cGAS-STING, thúc đẩy hình thành SASP và phản ứng viêm vô khuẩn. Tổn thương DNA ty thể kéo dài dẫn đến giảm số lượng bản sao mtDNA, rối loạn cân bằng giữa phân chia và hợp nhất ty thể, cuối cùng thúc đẩy chết tế bào theo chương trình và lão hóa tế bào. Như vậy, rối loạn chức năng ty thể vừa là hậu quả của stress oxy hóa vừa đóng vai trò trung tâm liên kết rối loạn chuyển hóa với lão hóa buồng trứng. Từ đó, việc dùng các chất bảo vệ ty thể hoặc liệu pháp chống lão hóa nhắm đích ty thể là một chiến lược điều trị mới cho PMOS trong tương lai³.

Stress oxy hóa và stress lưới nội chất

     Các rối loạn chuyển hóa, đặc biệt là kháng insulin, tăng insulin máu, rối loạn chuyển hóa lipid và tăng androgen, tình trạng mất cân bằng chuyển hóa có thể làm gia tăng stress oxy hóa, gây rối loạn chức năng ty thể và stress lưới nội chất. Stress oxy hóa kéo dài dẫn đến tích lũy các dạng ROS, gây tổn thương DNA và kích hoạt các cơ chế đáp ứng tổn thương tế bào, từ đó thúc đẩy quá trình lão hóa tế bào. Các tế bào lão hóa tiếp tục tiết ra SASP, bao gồm các cytokine và chemokine tiền viêm, góp phần duy trì tình trạng viêm mạn tính mức độ thấp trong vi môi trường buồng trứng. Tình trạng viêm kéo dài cùng với stress oxy hóa và rối loạn chức năng ty thể có thể làm thay đổi vi môi trường nang noãn, ảnh hưởng đến chức năng của tế bào hạt và khả năng hỗ trợ sự phát triển của noãn. Nếu quá trình này kéo dài, sự suy giảm chất lượng và chức năng của các tế bào buồng trứng có thể dẫn đến rối loạn phát triển nang noãn, suy giảm chức năng buồng trứng và cuối cùng góp phần vào lão hóa buồng trứng sớm^4,5,7. 

Chiến lược điều trị từ góc nhìn chống lão hóa

     Trong nhiều thập kỷ, điều trị PMOS chủ yếu tập trung vào cải thiện triệu chứng lâm sàng như điều hòa kinh nguyệt, giảm cường androgen, cải thiện khả năng sinh sản hoặc kiểm soát rối loạn chuyển hóa. Tuy nhiên, những tiến bộ trong sinh học lão hóa đã cho thấy các bất thường chuyển hóa, stress oxy hóa và viêm mạn tính không chỉ là biểu hiện của bệnh mà còn là các yếu tố thúc đẩy quá trình lão hóa tế bào trong buồng trứng. Do đó, các chiến lược điều trị hiện nay đang chuyển dần sang mục tiêu điều chỉnh các cơ chế nền tảng của lão hóa tế bào, nhằm phục hồi chức năng chuyển hóa, cải thiện chất lượng noãn và làm chậm sự suy giảm dự trữ buồng trứng^3,7.

Can thiệp lối sống

     Can thiệp lối sống vẫn là nền tảng trong điều trị PMOS ở mọi kiểu hình, đặc biệt ở nhóm béo phì hoặc đề kháng insulin. Giảm 5-10% trọng lượng cơ thể từ chế độ ăn hợp lý kết hợp hoạt động thể lực có thể cải thiện đáng kể độ nhạy insulin, giảm nồng độ androgen, cải thiện phóng noãn và tỷ lệ có thai.

     Dưới góc nhìn chống lão hóa, thay đổi lối sống còn liên quan đến việc cải thiện chức năng ty thể và giảm tốc độ tích lũy tế bào lão hóa. Hoạt động thể lực thường xuyên kích thích quá trình sinh tổng hợp ty thể, tăng biểu hiện PGC-1α, SIRT1 và AMPK, cải thiện khả năng phosphoryl hóa và giảm sản xuất ROS. Luyện tập còn thúc đẩy quá trình tự thực bào và loại bỏ các ty thể bị tổn thương thông qua cơ chế mitophagy, góp phần duy trì cân bằng nội môi của tế bào hạt. Chế độ ăn giàu chất chống oxy hóa, acid béo không bão hòa và thực phẩm có chỉ số đường thấp cũng làm giảm viêm mạn mức độ thấp và hạn chế hoạt hóa SASP^4,7.

Metformin

     Bên cạnh tác dụng tăng độ nhạy insulin thông qua hoạt hóa AMPK và giảm tạo glucose ở gan, nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy metformin còn có đặc tính chống lão hóa tế bào³. Khi được hoạt hóa bởi metformin, AMPK ức chế mTOR, kích thích tự thực bào và cải thiện chức năng ty thể, hạn chế tích lũy ROS và tổn thương DNA⁷. Đồng thời, metformin làm giảm biểu hiện của các cytokine SASP như IL-6 và TNF-α, từ đó làm giảm tình trạng viêm mạn tính và cải thiện vi môi trường nang noãn^3,7.

     Ngoài ra, metformin còn làm giảm nồng độ insulin tuần hoàn, gián tiếp hạn chế kích thích sản xuất androgen tại tế bào vỏ, giúp cải thiện phát triển nang noãn. Nghiên cứu thực nghiệm cũng ghi nhận metformin làm tăng biểu hiện SIRT1 và SIRT3 trong tế bào hạt, góp phần phục hồi chức năng ty thể và cải thiện chất lượng noãn³.

Đồng vận thụ thể GLP-1 (GLP-1RA)

     Ngoài hiệu quả giảm cân vượt trội, GLP-1RA cải thiện chức năng tế bào β tụy, giảm tăng insulin máu và cải thiện độ nhạy insulin tại gan, cơ và mô mỡ. Việc giảm tích tụ mỡ nội tạng làm giảm giải phóng acid béo tự do và giảm hoạt hóa đại thực bào trong mô mỡ, từ đó làm giảm sản xuất IL-6, TNF-α và các cytokine tiền viêm⁸.

     Các nghiên cứu tiền lâm sàng còn cho thấy GLP-1RA có khả năng giảm stress oxy hóa, cải thiện chức năng ty thể và hạn chế chết tế baò theo chương trình tế bào hạt thông qua hoạt hóa AMPK và PI3K/Akt. GLP-1RA có thể làm chậm quá trình lão hóa buồng trứng bằng cách tác động đồng thời lên cả chuyển hóa và viêm mạn tính. Tuy nhiên, các nghiên cứu đánh giá trực tiếp ảnh hưởng của GLP-1RA lên dấu ấn lão hóa tế bào ở buồng trứng vẫn còn hạn chế^3,7,8.

Inositol

     Myo-inositol và D-chiro-inositol hiện được xem là chất tăng độ nhạy insulin sinh lý và được sử dụng rộng rãi trong điều trị PMOS. Inositol cải thiện tín hiệu insulin nội bào, giảm tăng insulin máu và góp phần phục hồi phóng noãn. Bên cạnh đó, myo-inositol làm giảm sản xuất ROS, cải thiện chuyển hóa glucose của tế bào hạt và tăng tổng hợp ATP trong ty thể.

     Việc cải thiện chuyển hóa năng lượng còn giúp giảm tổn thương DNA ty thể và hạn chế hoạt hóa con đường tín hiệu p53/p21, giảm lão hóa tế bào hạt. Mặc dù chưa có bằng chứng trực tiếp chứng minh inositol là thuốc chống lão hóa, nhưng tác động bảo vệ ty thể và chống stress oxy hóa khiến nhóm inositol là một thành phần quan trọng trong chiến lược bảo tồn chức năng buồng trứng³.

Chất chống oxy hóa

     Stress oxy hóa được xem là mắt xích trung tâm liên kết giữa đề kháng insulin, viêm mạn tính và lão hóa tế bào trong PMOS. Nhiều nghiên cứu đã đánh giá vai trò của chất chống oxy hóa trong điều trị hội chứng này. Các hợp chất như coenzyme Q10, melatonin, N-acetylcysteine (NAC), vitamin D, vitamin E và resveratrol được chứng minh có khả năng giảm ROS, cải thiện chức năng ty thể và tăng chất lượng noãn ở các mức độ khác nhau. Melatonin là một chất chống oxy hóa đặc biệt quan trọng tại buồng trứng, dễ khuếch tán vào ty thể, trung hòa các gốc tự do, bảo vệ DNA ty thể và duy trì điện thế màng. Melatonin còn kích thích biểu hiện SIRT3 và tăng hoạt động của các enzym chống oxy hóa nội sinh. Resveratrol hoạt hóa SIRT1 và AMPK, làm giảm hoạt hóa NF-κb và SASP, giảm biểu hiện p16 và p21, cải thiện hình thái tế bào hạt và giảm xơ hóa buồng trứng³.

Liệu pháp nhắm đích tế bào lão hóa

     Trong PMOS, mục tiêu điều trị tiềm năng là các tế bào lão hóa tại buồng trứng, đặc biệt là tế bào hạt, nơi tình trạng lão hóa có thể liên quan đến stress oxy hóa, tổn thương DNA, rối loạn chức năng ty thể, viêm và suy giảm chất lượng vi môi trường nang noãn.

     Mặc dù liệu pháp nhắm đích tế bào lão hóa đang mở ra một hướng tiếp cận mới trong điều trị PMOS, tiềm năng ứng dụng trên lâm sàng ở người hiện vẫn chủ yếu ở giai đoạn nghiên cứu và chưa thể xem là phương pháp điều trị tiêu chuẩn. Về mặt chiến lược, các liệu pháp này có thể được chia thành hai nhóm chính: senolytics, nhằm chọn lọc loại bỏ các tế bào lão hóa, và senomorphics/senostatics, nhằm làm giảm các tác động có hại của tế bào lão hóa, đặc biệt thông qua ức chế SASP³.   

     Senolytics có khả năng chọn lọc loại bỏ tế bào lão hóa bằng cách ức chế con đường tín hiệu chống apoptosis mà tế bào lão hóa phụ thuộc để tồn tại. Các hợp chất như dasatinib, quercetin, fisetin và navitoclax đã được chứng minh làm giảm số lượng tế bào lão hóa trong nhiều mô khác nhau. Khi loại bỏ các tế bào này, lượng cytokine SASP giảm đáng kể, giúp cải thiện vi môi trường mô và hạn chế hiện tượng lão hóa. Trong PMOS, liệu pháp senolytics đầy triển vọng nhằm phục hồi môi trường nang noãn, cải thiện chất lượng tế bào hạt và bảo tồn dự trữ buồng trứng. Chẳng hạn, phối hợp dasatinib và quercetin đã được nghiên cứu trên mô hình tế bào hạt người gây lão hóa bằng testosterone và cho thấy sự giảm các dấu ấn lão hóa như p16^INK4a, p21, p53, γ-H2AX, SA-β-gal và các yếu tố SASP, đồng thời cải thiện một số đặc điểm hình thái của tế bào hạt. Những kết quả này gợi ý rằng loại bỏ hoặc điều hòa tế bào lão hóa có thể trở thành một chiến lược nhằm phục hồi chức năng nang noãn trong một số kiểu hình PMOS. Tuy nhiên, các bằng chứng này chủ yếu xuất phát từ mô hình tế bào và động vật; chưa có đủ dữ liệu thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn chứng minh hiệu quả và độ an toàn của senolytics trong điều trị PMOS ở người³.

     Khác với senolytics, senomorphics không loại bỏ tế bào lão hóa mà điều chỉnh kiểu hình SASP, làm giảm sự tiết cytokine tiền viêm và phục hồi chức năng tế bào. Việc điều chỉnh SASP có thể đặc biệt phù hợp trong PMOS vì tế bào hạt vẫn giữ vai trò thiết yếu đối với quá trình trưởng thành noãn. Việc bảo tồn các tế bào còn khả năng hồi phục có thể mang lại lợi ích sinh sản tốt hơn so với loại bỏ hoàn toàn. Ở nhóm senomorphic, metformin có tiềm năng thực tế hơn vì đây đã là thuốc được sử dụng trong thực hành lâm sàng ở một số bệnh nhân PMOS. Metformin có thể tác động đến các quá trình liên quan đến lão hóa tế bào thông qua hoạt hóa autophagy và điều hòa các con đường chuyển hóa – viêm; một số nghiên cứu cũng ghi nhận khả năng làm giảm các dấu ấn tế bào lão hóa và SASP. Tuy nhiên, bằng chứng hiện tại chưa đủ để khẳng định rằng lợi ích lâm sàng của metformin ở bệnh nhân PMOS là kết quả trực tiếp của việc làm giảm lão hóa tế bào. Do đó, trong giai đoạn hiện nay, metformin nên được xem là một thuốc có tiềm năng senomorphic hơn là một liệu pháp chống lão hóa đã được xác lập.

     Về triển vọng lâm sàng, hướng phát triển phù hợp có thể là xác định các phân nhóm bệnh nhân PMOS có mức độ lão hóa tế bào cao, sau đó lựa chọn thuốc senolytic hoặc senomorphic phù hợp và đánh giá đồng thời các chỉ dấu phân tử, chức năng buồng trứng, chất lượng nang noãn và kết cục sinh sản. Tuy nhiên, trước khi đưa các liệu pháp này vào thực hành, cần giải quyết các vấn đề về tính đặc hiệu mô, nguy cơ tác động ngoài đích, độc tính, ảnh hưởng đến tế bào sinh sản bình thường và an toàn sinh sản lâu dài. Đặc biệt, do tế bào lão hóa cũng có những vai trò sinh lý trong sửa chữa mô và các quá trình sinh sản, việc loại bỏ không chọn lọc các tế bào này có thể gây hậu quả không mong muốn. Vì vậy, các thử nghiệm lâm sàng có thiết kế phân tầng theo kiểu hình PMOS, với thời gian theo dõi đủ dài về hiệu quả và an toàn sinh sản, là bước cần thiết trước khi liệu pháp nhắm đích tế bào lão hóa có thể được ứng dụng rộng rãi ở người. 

Kết luận

     PMOS là một bệnh lý toàn thân có nền tảng chuyển hóa, trong đó, lão hóa buồng trứng sớm ở PMOS không đơn thuần là hậu quả của tuổi tác mà là kết quả của sự tương tác giữa các yếu tố đề kháng insulin, rối loạn chức năng mô mỡ, viêm mạn mức độ thấp và bất thường chức năng ty thể. Những yếu tố này cũng góp phần giải thích sự đa dạng về kiểu hình lâm sàng cũng như nguy cơ lâu dài của đái tháo đường típ 2, bệnh tim mạch, gan nhiễm mỡ không do rượu và suy giảm chức năng sinh sản ở phụ nữ PMOS.

     Chiến lược điều trị PMOS hiện nay cần được mở rộng từ mục tiêu cải thiện triệu chứng sang can thiệp vào các cơ chế nền tảng của quá trình lão hóa tế bào. Các biện pháp thay đổi lối sống, metformin, inositol và các thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 không chỉ cải thiện chuyển hóa mà còn góp phần giảm stress oxy hóa, phục hồi chức năng ty thể và hạn chế tín hiệu thúc đẩy lão hóa tế bào. Đồng thời, sự phát triển của các liệu pháp chống lão hóa bao gồm senolytics và senomorphics giúp can thiệp trực tiếp vào cơ chế bệnh sinh của PMOS thay vì chỉ điều trị hậu quả lâm sàng. Mặc dù các liệu pháp này vẫn chủ yếu ở giai đoạn tiền lâm sàng, chúng đại diện cho một hướng nghiên cứu đầy triển vọng nhằm bảo tồn dự trữ buồng trứng, cải thiện chất lượng noãn và giảm nguy cơ các biến chứng chuyển hóa lâu dài ở phụ nữ PMOS.

1. Dong J, Rees DA. Polycystic ovary syndrome: pathophysiology and therapeutic opportunities. BMJ Med. 2023 Oct 12;2(1):e000548. doi: 10.1136/bmjmed-2023-000548. PMID: 37859784; PMCID: PMC10583117.

2. Chan JL, Masini I, Pisarska MD. Polyendocrine metabolic ovarian syndrome (PMOS)/polycystic ovary syndrome (PCOS): current and future trends. J Clin Invest. 2026 Jun 15;136(12):e202824. doi: 10.1172/JCI202824. PMID: 42294900; PMCID: PMC13262721.

3. Xin X, Dong L, Li J, Zhang J, Wu H. Cellular senescence and polycystic ovary syndrome: mechanisms and therapeutic strategies from a new perspective. Ann Med. 2025 Dec;57(1):2565437. doi: 10.1080/07853890.2025.2565437. Epub 2025 Dec 12. PMID: 41388677; PMCID: PMC12704140.

4. Helvaci N, Yildiz BO. Polycystic ovary syndrome as a metabolic disease. Nat Rev Endocrinol. 2025 Apr;21(4):230-244. doi: 10.1038/s41574-024-01057-w. Epub 2024 Nov 28. PMID: 39609634.

5. Wang B, Han J, Elisseeff JH, Demaria M. The senescence-associated secretory phenotype and its physiological and pathological implications. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024 Dec;25(12):958-978. doi: 10.1038/s41580-024-00727-x. Epub 2024 Apr 23. PMID: 38654098.

6 Yan H, Wang L, Zhang G, Li N, Zhao Y, Liu J, Jiang M, Du X, Zeng Q, Xiong D, He L, Zhou Z, Luo M, Liu W. Oxidative stress and energy metabolism abnormalities in polycystic ovary syndrome: from mechanisms to therapeutic strategies. Reprod Biol Endocrinol. 2024 Dec 26;22(1):159. doi: 10.1186/s12958-024-01337-0. PMID: 39722030; PMCID: PMC11670460.

7. Teede HJ, Tay CT, Laven JJE, Dokras A, Moran LJ, Piltonen TT, Costello MF, Boivin J, Redman LM, Boyle JA, Norman RJ, Mousa A, Joham AE; International PCOS Network. Recommendations from the 2023 international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol. 2023 Aug 2;189(2):G43-G64. doi: 10.1093/ejendo/lvad096. PMID: 37580861.

8. Kumariya S, Ubba V, Jha RK, Gayen JR. Autophagy in ovary and polycystic ovary syndrome: role, dispute and future perspective. Autophagy. 2021 Oct;17(10):2706-2733. doi: 10.1080/15548627.2021.1938914. Epub 2021 Jun 23. PMID: 34161185; PMCID: PMC8526011.