CNSH Nguyễn Thị Minh Phượng, IVFMD Tân Bình

1. Giới thiệu

Suy giảm chức năng buồng trứng ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản là một vấn đề quan trọng, ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng sinh sản cũng như sức khỏe nội tiết lâu dài. Trong nhiều thập kỷ, chức năng buồng trứng chủ yếu được giải thích dựa trên hoạt động của trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng, vốn điều hòa quá trình phát triển nang noãn và hormone sinh dục. Tuy nhiên, các bằng chứng trong những năm gần đây cho thấy buồng trứng không chỉ là một cơ quan nội tiết mà còn là một vi môi trường miễn dịch đa dạng, nơi các tế bào miễn dịch và các phân tử tín hiệu tham gia vào việc duy trì cân bằng mô và điều hòa nhiều quá trình sinh lý của cơ quan này. Những thay đổi trong đáp ứng miễn dịch đặc biệt là sự mất cân bằng giữa các tín hiệu viêm và các cơ chế điều hòa miễn dịch có khả năng dẫn đến tổn thương mô buồng trứng, thúc đẩy quá trình thoái hóa nang, làm suy giảm chức năng sinh sản. Do đó, việc làm rõ mối liên hệ giữa hệ miễn dịch và chức năng buồng trứng được xem là một hướng tiếp cận quan trọng nhằm hiểu rõ cơ chế bệnh sinh của các rối loạn chức năng buồng trứng và định hướng các chiến lược điều trị trong tương lai.

2. Hệ miễn dịch và sinh lý buồng trứng

Buồng trứng được xem là một vi môi trường sinh học phức tạp, nơi các tế bào miễn dịch, tế bào mô đệm và tế bào hạt của nang noãn tương tác với nhau thông qua mạng lưới cytokine và các yếu tố tăng trưởng, từ đó góp phần duy trì cân bằng mô và điều hòa quá trình phát triển nang noãn. Các phân tử tín hiệu được tiết ra trong vi môi trường buồng trứng tham gia vào cơ chế truyền tín hiệu cận tiết, giúp điều chỉnh sự cân bằng giữa các yếu tố kích thích và ức chế quá trình hoạt hóa nang noãn. Một số tín hiệu thúc đẩy sự chuyển đổi của nang nguyên thủy sang các giai đoạn phát triển sớm, trong khi những tín hiệu khác có vai trò hạn chế sự hoạt hóa đồng loạt của quần thể nang, qua đó góp phần bảo tồn dự trữ buồng trứng trong suốt thời gian sinh sản. Nhiều yếu tố tăng trưởng như stem cell factor (SCF), leukemia inhibitory factor (LIF) và basic fibroblast growth factor (bFGF) đã được ghi nhận có vai trò trong việc điều hòa sự phát triển và sống sót của nang noãn thông qua các con đường tín hiệu liên quan đến tăng sinh và biệt hóa tế bào. Bên cạnh đó, các thành viên của họ transforming growth factor beta (TGF-β), bao gồm hormone kháng Müller (AMH) và các protein bone morphogenetic protein (BMP), cũng tham gia điều hòa nhiều giai đoạn của quá trình sinh nang; trong đó AMH giữ vai trò quan trọng trong việc kiểm soát sự huy động của các nang nguyên thủy, giúp hạn chế sự suy giảm quá nhanh của dự trữ buồng trứng 1.

Ngoài vai trò điều hòa sinh lý, hệ miễn dịch của buồng trứng còn tham gia duy trì cân bằng mô thông qua hoạt động của các tế bào miễn dịch cư trú tại chỗ. Đại thực bào là quần thể tế bào miễn dịch chiếm ưu thế trong mô buồng trứng và đảm nhiệm nhiều chức năng sinh học quan trọng như tiết cytokine, tái cấu trúc chất nền ngoại bào và thực bào các tế bào bị tổn thương hoặc các nang đang thoái hóa. Đồng thời, các tế bào này còn tham gia điều hòa quá trình tân sinh mạch máu, một yếu tố thiết yếu cho sự phát triển của nang noãn, quá trình rụng trứng và hình thành thể vàng. Tuy nhiên, khi mạng lưới cytokine và các yếu tố điều hòa miễn dịch bị mất cân bằng, đặc biệt trong trường hợp viêm cấp hoặc viêm mạn tính, quá trình thoái hóa nang có thể gia tăng và ảnh hưởng tiêu cực đến dự trữ buồng trứng. Một số cytokine tiền viêm như tumor necrosis factor-α (TNF-α) đã được ghi nhận có khả năng kích hoạt quá trình apoptosis của tế bào hạt, qua đó làm tăng tỷ lệ thoái hóa nang trong các mô hình thực nghiệm. Những bằng chứng này cho thấy hệ miễn dịch không chỉ tham gia duy trì cân bằng mô buồng trứng mà còn có thể góp phần vào các cơ chế bệnh sinh khi đáp ứng miễn dịch bị rối loạn.

3. Cơ chế bệnh sinh của suy buồng trứng sớm liên quan đến rối loạn miễn dịch

Suy buồng trứng sớm (premature ovarian insufficiency – POI) là tình trạng suy giảm chức năng buồng trứng xảy ra trước tuổi 40, đặc trưng bởi rối loạn kinh nguyệt kéo dài kèm theo tăng nồng độ hormone kích thích nang noãn (FSH) và giảm estrogen. Theo Hiệp hội Sinh sản và Phôi học châu Âu (ESHRE), chẩn đoán POI được đặt ra khi bệnh nhân bị vô kinh hoặc thiểu kinh ít nhất 4 tháng cùng với nồng độ FSH >25 IU/L trong hai lần xét nghiệm cách nhau trên 4 tuần 2. Về mặt sinh học, tình trạng này có thể phát sinh từ sự cạn kiệt sớm của quần thể nang nguyên thủy hoặc từ rối loạn chức năng của các nang đang phát triển, dẫn đến suy giảm dự trữ buồng trứng và giảm khả năng đáp ứng với kích thích gonadotropin.

Trong điều kiện sinh lý, buồng trứng được bảo vệ khỏi các phản ứng miễn dịch nhờ hàng rào máu – nang (blood–follicle barrier). Các tế bào hạt phát triển trong môi trường không có mạch máu và đóng vai trò trung gian cung cấp chất dinh dưỡng cho noãn, đồng thời hạn chế sự tiếp xúc trực tiếp giữa các thành phần miễn dịch và tế bào sinh dục. Khi cơ chế bảo vệ này bị phá vỡ, các yếu tố miễn dịch và tiền viêm có thể xâm nhập vào mô buồng trứng dẫn đến viêm buồng trứng, suy giảm quá trình hình thành noãn bào. Tình trạng này thường đi kèm với sự hiện diện của các tế bào miễn dịch như đại thực bào, tế bào tua và lympho T xung quanh các nang đang phát triển 3. Một số tác nhân virus có ái tính với mô buồng trứng cũng được ghi nhận có khả năng gây tổn thương cấu trúc nang và thúc đẩy quá trình thoái hóa nang, từ đó góp phần làm suy giảm chức năng buồng trứng 4,5.

Rối loạn điều hòa miễn dịch và cơ chế tự miễn được xem là một thành phần quan trọng trong bệnh sinh của POI. Sự mất cân bằng giữa các quần thể tế bào miễn dịch, bao gồm giảm số lượng tế bào T điều hòa (Treg) và gia tăng các tế bào T gây viêm cùng các cytokine tiền viêm, có thể tạo ra môi trường viêm kéo dài trong mô buồng trứng và thúc đẩy quá trình apoptosis của tế bào hạt. Bên cạnh đó, ở nhóm bệnh nhân này cũng ghi nhận sự hiện các tự kháng thể nhắm vào các cấu trúc glycoprotein của zona pellucida, thụ thể gonadotropin hoặc các enzyme tham gia quá trình hình thành hormone steroid trong buồng trứng 6. POI cũng xuất hiện đồng thời với nhiều bệnh tự miễn khác, bao gồm rối loạn tuyến giáp, bệnh Addison, đái tháo đường type 1, viêm khớp dạng thấp và lupus ban đỏ hệ thống, cho thấy vai trò tiềm tàng của rối loạn điều hòa miễn dịch trong sự khởi phát và tiến triển của bệnh lý này.

4. Hướng điều trị

Trong bối cảnh suy buồng trứng sớm có liên quan đến rối loạn miễn dịch, các chiến lược điều trị được quan tâm chủ yếu nhằm điều hòa đáp ứng miễn dịch và hạn chế quá trình tổn thương tiếp diễn tại mô buồng trứng. Một số liệu pháp điều hòa miễn dịch đã được nghiên cứu với mục tiêu ức chế phản ứng viêm và giảm hoạt hóa của các tế bào miễn dịch tham gia vào quá trình phá hủy nang noãn. Glucocorticoid là nhóm thuốc được đề cập nhiều nhất trong các nghiên cứu ban đầu, với cơ chế ức chế hoạt động của các tế bào lympho T, giảm sản xuất cytokine tiền viêm và hạn chế phản ứng tự miễn tại buồng trứng. Trong một số báo cáo lâm sàng, việc sử dụng glucocorticoid đã được ghi nhận có thể giúp phục hồi tạm thời hoạt động buồng trứng ở những bệnh nhân vẫn còn các nang chức năng 7.

Bên cạnh đó, truyền globulin miễn dịch tĩnh mạch (intravenous immunoglobulin – IVIG) cũng được đề xuất như một phương pháp điều hòa miễn dịch tiềm năng. IVIG có khả năng tác động lên nhiều thành phần của hệ miễn dịch, bao gồm trung hòa tự kháng thể, điều hòa hoạt động của các tế bào lympho và điều chỉnh mạng lưới cytokine trong mô. Một số nghiên cứu bước đầu cho thấy liệu pháp này có thể góp phần cải thiện chức năng buồng trứng ở một số bệnh nhân có biểu hiện của cơ chế tự miễn. Tuy nhiên, các dữ liệu hiện nay vẫn còn hạn chế và chưa đủ mạnh để khuyến cáo áp dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng 6.

Ngoài các liệu pháp điều hòa miễn dịch được áp dụng phổ biến, những hướng tiếp cận mới đang được nghiên cứu nhằm điều chỉnh vi môi trường miễn dịch tại buồng trứng. Các chiến lược này bao gồm điều hòa hoạt động của các tế bào T điều hòa (Treg), kiểm soát sản xuất các cytokine tiền viêm và hạn chế quá trình apoptosis của tế bào hạt 8. Mặc dù phần lớn các nghiên cứu vẫn đang ở giai đoạn tiền lâm sàng hoặc thử nghiệm quy mô nhỏ, các kết quả ban đầu cho thấy việc can thiệp vào mạng lưới miễn dịch có thể góp phần bảo tồn chức năng buồng trứng và làm chậm quá trình suy giảm dự trữ buồng trứng.

Nhìn chung, điều trị suy buồng trứng sớm liên quan đến rối loạn miễn dịch vẫn còn nhiều thách thức do cơ chế bệnh sinh phức tạp và chưa được hiểu đầy đủ. Việc tiếp tục nghiên cứu sâu hơn về vai trò của hệ miễn dịch trong sinh lý và bệnh lý buồng trứng sẽ có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển các liệu pháp điều trị mục tiêu, từ đó mở ra những hướng tiếp cận mới nhằm bảo tồn chức năng buồng trứng và cải thiện khả năng sinh sản cho bệnh nhân.

5. Kết luận

Buồng trứng là cơ quan chịu sự điều hòa chặt chẽ giữa hệ nội tiết và hệ miễn dịch, trong đó các tế bào miễn dịch và các phân tử tín hiệu đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì cân bằng sinh lý và điều hòa sự phát triển của nang noãn. Sự rối loạn trong các cơ chế miễn dịch có thể góp phần gây tổn thương nang noãn, làm suy giảm dự trữ buồng trứng và liên quan đến sự phát triển của suy buồng trứng ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản. Việc hiểu rõ các cơ chế miễn dịch tại buồng trứng có thể giúp làm sáng tỏ bệnh sinh của tình trạng này và tạo cơ sở cho việc phát triển các chiến lược điều trị mới nhằm cải thiện chức năng buồng trứng và khả năng sinh sản của bệnh nhân.

Từ khoá:

Miễn dịch, Suy buồng trứng (POI), Rối loạn miễn dịch

Tài liệu tham khảo

 

1.         Cacciottola L, Camboni A, Dolmans M-M. Immune system regulation of physiological and pathological aspects of the ovarian follicle pool throughout the female reproductive lifespan. Human Reproduction. 2025;40(1):12-22.

2.         Eshre A, IMSGGo P, Panay N, Anderson R, Bennie A, Cedars M. Evidence-based guideline: premature ovarian insufficiency (dagger)(double dagger). Climacteric. 2024;27(6):510-20.

3.         Sharif K, Watad A, Bridgewood C, Kanduc D, Amital H, Shoenfeld Y. Insights into the autoimmune aspect of premature ovarian insufficiency. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2019;33(6):101323.

4.         Hviid A, Rubin S, Mühlemann K. Mumps. The Lancet. 2008;371(9616):932-944.

5.         Caine EA, Scheaffer SM, Broughton DE, et al. Zika virus causes acute infection and inflammation in the ovary of mice without apparent defects in fertility. The Journal of Infectious Diseases. 2019;220(12):1904-1914.

6.         Houeis L, Donnez J, Dolmans M-M. Premature Ovarian Insufficiency and Diminished Ovarian Reserve: From Diagnosis to Current Management and Treatment. Journal of clinical medicine. 2025;14(21):7473.

7.         Bradbury R, McLean M, Smith H. Successful live birth following a short course of glucocorticoid suppression in a patient with autoimmune polyglandular syndrome type 2 and premature ovarian insufficiency: A case report. J Obstet Gynaecol Res. Aug 2023;49(8):2194-2198. doi:10.1111/jog.15684

8.         Wang Y, Zhuo A, Yang Y, et al. Regulatory T Cells Overexpressing Peli1 Show Better Efficacy in Repairing Ovarian Endocrine Function in Autoimmune Premature Ovarian Insufficiency. Lab Invest. Feb 2023;103(2):100005. doi:10.1016/j.labinv.2022.100005