Ty thể và các hướng can thiệp trong hỗ trợ sinh sản

1. Mở đầu

Sự suy giảm chất lượng noãn theo tuổi và trong một số tình trạng giảm dự trữ buồng trứng là những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị hỗ trợ sinh sản. Mặc dù những tiến bộ trong kích thích buồng trứng, nuôi cấy phôi và xét nghiệm di truyền tiền làm tổ đã cải thiện khả năng lựa chọn giao tử và phôi, tuy nhiên các phương pháp này không trực tiếp làm thay đổi những bất thường sinh học đã tích lũy trong noãn. Trong bối cảnh đó, ty thể được quan tâm như một hướng can thiệp tiềm năng do có vai trò quan trọng trong chuyển hóa năng lượng, điều hòa trạng thái oxy hóa-khử, cân bằng canxi nội bào và duy trì cân bằng nội môi của tế bào. Những chức năng này có liên quan trực tiếp đến sự trưởng thành của noãn, quá trình thụ tinh và sự phát triển của phôi giai đoạn sớm^[1,2].

Mặc dù ty thể giữ vai trò quan trọng đối với chức năng và khả năng phát triển của noãn, nhưng chưa đủ cơ sở để khẳng định rằng các biện pháp can thiệp liên quan đến ty thể có thể cải thiện chất lượng noãn hoặc kết cục điều trị. Các bằng chứng hiện có cho thấy khoảng cách đáng kể giữa hiệu quả được ghi nhận trong mô hình tiền lâm sàng và lợi ích trên các kết cục sinh sản ở người. Sự khác biệt này có thể liên quan đến nhiều yếu tố, bao gồm sự khác biệt về đặc điểm sinh học giữa các nhóm bệnh nhân, thời điểm can thiệp chưa phù hợp với quá trình phát triển của noãn, tác động của phương pháp điều trị lên nhiều quá trình sinh học khác nhau, cũng như những hạn chế trong thiết kế nghiên cứu^[3].

2. Ty thể và khả năng phát triển của noãn

Ty thể giữ vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa năng lượng của tế bào thông qua quá trình phosphoryl hóa oxy hóa (oxidative phosphorylation - OXPHOS) và tổng hợp adenosine triphosphate (ATP), đồng thời tham gia điều hòa nồng độ canxi nội bào, duy trì điện thế màng, kiểm soát trạng thái oxy hóa-khử và các con đường chết tế bào theo chương trình (apoptosis). Trong noãn, những quá trình này liên quan trực tiếp đến sự trưởng thành của bào tương, tổ chức thoi vô sắc, phân ly nhiễm sắc thể, tái tổ chức tế bào sau thụ tinh và các giai đoạn phát triển sớm của phôi^[1,2].

Noãn trưởng thành chứa số lượng lớn ty thể và các bản sao DNA ty thể (mitochondrial DNA - mtDNA). Bên cạnh số lượng, hiệu quả hoạt động của ty thể, sự phân bố trong bào tương, tính toàn vẹn của mtDNA và khả năng duy trì hoặc loại bỏ các ty thể bị tổn thương đều có thể ảnh hưởng đến chất lượng noãn. Sự ổn định này được duy trì thông qua nhiều quá trình phối hợp, bao gồm thay đổi hình thái, phân chia và hợp nhất ty thể, cùng với việc nhận diện và loại bỏ các ty thể hoạt động bất thường. Sự rối loạn của những quá trình này có thể dẫn đến tích lũy ty thể bị tổn thương, kéo theo biến đổi chuyển hóa nội bào và ảnh hưởng đến quá trình phát triển tiếp theo của noãn^[2].

Lão hóa sinh sản ở nữ là một quá trình phức tạp, liên quan đến nhiều thay đổi sinh học diễn ra đồng thời. Rối loạn chức năng ty thể là một trong những cơ chế được quan tâm, bên cạnh tổn thương DNA, sự mất ổn định của thoi vô sắc và những thay đổi trong các quá trình duy trì ổn định nội bào cũng như điều hòa biểu sinh. Tuy nhiên, việc cải thiện chức năng ty thể chưa đủ để chứng minh rằng những biến đổi liên quan đến quá trình lão hóa của noãn có thể được khắc phục. Đây là vấn đề cần được cân nhắc khi đánh giá hiệu quả của các hướng can thiệp liên quan đến ty thể^[1,3].

Vai trò của ty thể đối với sự phát triển của phôi cũng thúc đẩy việc tìm kiếm những đặc điểm có thể hỗ trợ đánh giá chức năng sinh sản. Số lượng bản sao mtDNA trong noãn, tế bào cumulus hoặc tế bào lá nuôi đã được khảo sát như một dấu ấn tiềm năng. Tuy nhiên, các kết quả hiện chưa nhất quán và giá trị dự đoán độc lập đối với các kết cục sinh sản vẫn còn hạn chế. Sự khác biệt về loại mẫu, thời điểm đánh giá, phương pháp xét nghiệm và mức độ chuẩn hóa giữa các nghiên cứu có thể góp phần tạo ra những kết quả khác nhau. Do đó, số lượng bản sao mtDNA hiện chưa đủ cơ sở để được sử dụng như một tiêu chuẩn độc lập trong lựa chọn phôi thường quy^[2].

3. Các phương pháp can thiệp đến chức năng ty thể

Các chiến lược ít xâm lấn hướng đến ty thể chủ yếu tác động thông qua điều hòa stress oxy hóa, chuyển hóa năng lượng hoặc các cơ chế kiểm soát chất lượng tế bào. Những hợp chất được nghiên cứu bao gồm coenzyme Q10 (coenzyme Q10 - CoQ10), mitoquinone (mitoquinone - MitoQ), resveratrol, rapamycin và các tiền chất của nicotinamide adenine dinucleotide (nicotinamide adenine dinucleotide - NAD+). Các phương pháp này không thay thế trực tiếp ty thể mà nhằm điều biến một số quá trình có liên quan đến chức năng của bào quan này^[1,3].

CoQ10 là một thành phần của chuỗi vận chuyển điện tử ty thể và đồng thời có đặc tính chống oxy hóa. Các nghiên cứu tiền lâm sàng và một số nghiên cứu lâm sàng đã khảo sát khả năng cải thiện chức năng ty thể và giảm stress oxy hóa thông qua bổ sung CoQ10. Một tổng quan hệ thống và phân tích gộp các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy CoQ10 có thể cải thiện một số kết cục của điều trị hỗ trợ sinh sản ở phụ nữ có dự trữ buồng trứng giảm. Tuy nhiên, số lượng nghiên cứu còn hạn chế, cỡ mẫu nhỏ và phác đồ điều trị không đồng nhất, do đó mức độ chắc chắn của bằng chứng vẫn còn giới hạn^[4].

MitoQ được thiết kế để tích lũy ưu tiên trong ty thể, trong khi resveratrol được nghiên cứu chủ yếu trong mối liên quan với điều hòa chuyển hóa và đáp ứng với stress tế bào. Rapamycin tác động lên con đường tín hiệu mTOR (mechanistic target of rapamycin), trong khi các tiền chất NAD+ được nghiên cứu với mục tiêu điều biến trạng thái chuyển hóa và một số quá trình liên quan đến chức năng tế bào. Các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy những chiến lược này có thể cải thiện một số chỉ số về chức năng ty thể, sự trưởng thành của noãn hoặc khả năng phát triển của phôi trong những mô hình cụ thể. Tuy nhiên, bằng chứng về hiệu quả trên các kết cục sinh sản ở người vẫn chưa đầy đủ^[1,3].

Thời điểm can thiệp cũng có thể quyết định hiệu quả của điều trị. Quá trình hình thành và phát triển của noãn diễn ra trong thời gian dài, trong khi một số bất thường có thể đã tích lũy trước thời điểm bắt đầu chu kỳ hỗ trợ sinh sản. Vì vậy, các can thiệp được thực hiện trong khoảng thời gian ngắn trước hoặc trong chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm (in vitro fertilization - IVF) có thể không đủ để tác động đến những biến đổi đã được thiết lập từ trước. Việc xác định mối liên hệ giữa cơ chế tác động, giai đoạn phát triển của noãn và thời điểm điều trị là cần thiết khi đánh giá các phương pháp can thiệp liên quan đến ty thể^[3].

4. Bổ sung ty thể tự thân

AUGMENT (Autologous Germline Mitochondrial Energy Transfer – chuyển giao năng lượng ty thể từ dòng tế bào sinh dục tự thân) là một phương pháp được phát triển với mục tiêu bổ sung ty thể tự thân vào noãn trong quá trình tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (intracytoplasmic sperm injection - ICSI). Phương pháp này khác với các kỹ thuật thay thế ty thể vì nguồn ty thể được sử dụng có nguồn gốc từ chính bệnh nhân và không nhằm thay thế mtDNA của noãn bằng mtDNA từ người hiến. Các nghiên cứu ban đầu đã gợi ý khả năng cải thiện một số chỉ số phôi học, nhưng phần lớn được thực hiện trên quy mô nhỏ và chưa có đối chứng đầy đủ^[1].

Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng sau đó không ghi nhận lợi ích của AUGMENT đối với các kết cục chính. Tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ phôi nguyên bội và tỷ lệ trẻ sinh sống không khác biệt có ý nghĩa so với nhóm đối chứng. Đồng thời, tỷ lệ phôi nang ngày 5 trong nhóm AUGMENT thấp hơn trong nghiên cứu này. Những kết quả trên không ủng hộ giả thuyết rằng việc bổ sung ty thể tự thân vào noãn có thể cải thiện khả năng phát triển của noãn^[1,5].

Các dữ liệu hiện có cho thấy số lượng ty thể không thể hiện đầy đủ chất lượng hoặc chức năng hoạt động của ty thể. Trong trường hợp rối loạn liên quan đến biến đổi mtDNA, suy giảm cơ chế kiểm soát chất lượng tế bào, tương tác giữa hệ gen nhân và hệ gen ty thể hoặc những thay đổi đa yếu tố liên quan đến tuổi, việc gia tăng số lượng ty thể có thể không tác động trực tiếp đến cơ chế nền. Bản chất sinh học và đặc điểm chức năng của nguồn ty thể được sử dụng trong AUGMENT cũng cần được làm rõ hơn. Vì vậy, AUGMENT cần được xem xét độc lập với các kỹ thuật thay thế ty thể và hiện chưa có đủ bằng chứng để xác lập giá trị lâm sàng của phương pháp này^[1,5].

5. Thay thế ty thể và giới hạn của ứng dụng trong hỗ trợ sinh sản

Các kỹ thuật thay thế hoặc hiến tặng ty thể bao gồm việc chuyển vật liệu di truyền nhân từ noãn hoặc hợp tử của người mẹ sang noãn hoặc hợp tử hiến đã được loại bỏ vật liệu di truyền nhân. Hai kỹ thuật được nghiên cứu nhiều nhất là chuyển thoi vô sắc của mẹ (maternal spindle transfer - MST) và chuyển tiền nhân (pronuclear transfer - PNT). MST được thực hiện trên noãn trước thụ tinh, trong khi PNT được tiến hành sau thụ tinh bằng cách chuyển tiền nhân sang hợp tử hiến đã loại bỏ tiền nhân^[1,6].

Chỉ định có cơ sở khoa học rõ ràng nhất của các kỹ thuật này là giảm nguy cơ truyền các biến thể gây bệnh của mtDNA từ mẹ sang con. Tại Vương quốc Anh, MST và PNT được quản lý trong khuôn khổ pháp lý chuyên biệt và được xem xét đối với các trường hợp có nguy cơ truyền bệnh ty thể nghiêm trọng, với yêu cầu cấp phép và theo dõi lâu dài^[6]. Cần phân biệt chỉ định này với giả thuyết sử dụng các kỹ thuật thay thế ty thể nhằm cải thiện chất lượng noãn hoặc kết quả IVF ở phụ nữ lớn tuổi hoặc có dự trữ buồng trứng giảm, vì mức độ bằng chứng và mục tiêu sinh học của hai hướng tiếp cận này không tương đương.

MST và PNT có khả năng làm giảm đáng kể tỷ lệ mtDNA mang biến thể bệnh lý được truyền sang phôi, nhưng không loại bỏ hoàn toàn nguy cơ tồn lưu mtDNA của người mẹ. Một lượng nhỏ bào tương có thể được chuyển kèm theo vật liệu nhân, tạo ra tình trạng dị thể ty thể. Bên cạnh đó, sự phát triển của phôi phụ thuộc vào tương tác phức tạp giữa hệ gen nhân, hệ gen ty thể, các cơ chế biểu sinh và quá trình tái lập trình tế bào sau thụ tinh. Do đó, tác động sinh học của các kỹ thuật này không chỉ giới hạn ở việc thay đổi thành phần quần thể ty thể^[5,7].

Các trường hợp trẻ sinh sống sau áp dụng kỹ thuật hiến tặng ty thể đã chứng minh tính khả thi của phương pháp trong một số chỉ định. Tuy nhiên, số lượng trường hợp còn hạn chế và dữ liệu theo dõi dài hạn chưa đủ để loại trừ hoàn toàn các nguy cơ có thể xuất hiện muộn. Các phân tích gần đây cũng cho thấy việc can thiệp vào hệ thống nhân-ty thể có thể tạo ra những thay đổi ở mức độ phân tử và biểu sinh cần được tiếp tục làm rõ. Vì vậy, việc mở rộng ứng dụng lâm sàng cần được cân nhắc trên cơ sở dữ liệu an toàn dài hạn và sự giám sát chặt chẽ^[7].

6. Kết luận

Ty thể có vai trò quan trọng đối với chất lượng noãn và sự phát triển của phôi giai đoạn sớm, vì vậy ngày càng nhận được sự quan tâm trong nghiên cứu hỗ trợ sinh sản. Tuy nhiên, vai trò sinh học quan trọng của ty thể chưa đồng nghĩa với hiệu quả của mọi liệu pháp can thiệp liên quan đến bào quan này. Các phương pháp tác động đến chuyển hóa hoặc chức năng ty thể vẫn cần được đánh giá thêm trong các nghiên cứu lâm sàng có thiết kế phù hợp. AUGMENT chưa cho thấy lợi ích lâm sàng nhất quán, trong khi MST và PNT có cơ sở ứng dụng rõ hơn trong phòng ngừa bệnh ty thể nhưng vẫn cần được theo dõi về tính an toàn lâu dài. Trong tương lai, việc phát triển các hướng can thiệp liên quan đến ty thể cần dựa trên việc làm rõ nguyên nhân rối loạn ở từng tình huống cụ thể, lựa chọn thời điểm can thiệp phù hợp và đánh giá hiệu quả bằng những kết quả thực sự có ý nghĩa đối với sinh sản.

[1] Yildirim RM, Seli E. Mitochondria as therapeutic targets in assisted reproduction. Hum Reprod. 2024;39(10):2147-2159. doi:10.1093/humrep/deae170.

[2] Yildirim RM, Seli E. Mitochondria as determinants of reproductive senescence and competence: implications for diagnosis of embryo competence in assisted reproduction. Hum Reprod. 2024;39(10):2160-2171. doi:10.1093/humrep/deae171.

[3] Yildirim RM, et al. Mitochondria-targeted therapeutic strategies in assisted reproduction: challenges and potential solutions. Hum Reprod. 2026. doi:10.1093/humrep/deag118.

[4] Florou P, Anagnostis P, Theofanakis C, et al. Does coenzyme Q10 supplementation improve fertility outcomes in women undergoing assisted reproductive technology procedures? A systematic review and meta-analysis of randomized-controlled trials. J Assist Reprod Genet. 2020;37:2377-2387.

[5] Labarta E, de Los Santos MJ, Herraiz S, et al. Autologous mitochondrial transfer in infertility treatment: a randomized controlled trial did not demonstrate benefit. Fertil Steril. 2019.

[6] Human Fertilisation and Embryology Authority. Mitochondrial donation treatment. London: HFEA; accessed 2026.

[7] St John JC. The need to understand the underlying mechanisms associated with mitochondrial therapies in assisted reproduction before further clinical trials are performed. Hum Reprod. 2026;41(4):469-478. doi:10.1093/humrep/deaf247.