Thụ thể khứu giác or1d2 (hor17-4), bourgeonal và chức năng sinh sản nam giới

1. Mở đầu

Khả năng thụ tinh của tinh trùng không chỉ phụ thuộc vào mật độ, độ di động hay hình dạng được đánh giá trong xét nghiệm tinh dịch đồ. Sau khi đi vào đường sinh dục nữ, tinh trùng tiếp tục trải qua quá trình trưởng thành chức năng và đáp ứng với các tín hiệu từ môi trường xung quanh, qua đó điều chỉnh sự vận động và tương tác với noãn. Những quá trình này được điều hòa bởi nhiều hệ thống thụ thể và con đường truyền tín hiệu trên màng tế bào. Trong số đó, việc phát hiện các thụ thể khứu giác ngoài biểu mô mũi cho thấy nhóm thụ thể này không chỉ giới hạn ở chức năng cảm nhận mùi mà còn có thể tham gia vào các quá trình sinh lý khác^[1].

OR1D2, còn được gọi là hOR17-4, là một thụ thể khứu giác thuộc họ thụ thể bắt cặp với protein G (G-protein-coupled receptor - GPCR). Thụ thể này được ghi nhận trong tinh trùng người và có thể được hoạt hóa bởi Bourgeonal, một aldehyde thơm tổng hợp thường được sử dụng để khảo sát đáp ứng của thụ thể OR1D2 trong điều kiện thực nghiệm. Các nghiên cứu ban đầu cho thấy Bourgeonal có thể làm thay đổi tín hiệu canxi nội bào và sự vận động của tinh trùng, qua đó gợi ý hướng nghiên cứu về vai trò của OR1D2 trong cơ chế hóa hướng động ở tinh trùng người^[2].

Tuy nhiên, Bourgeonal chưa được xác định là một tín hiệu hóa học nội sinh tham gia vào quá trình định hướng tinh trùng trong đường sinh dục nữ. Đồng thời, cơ chế liên kết giữa OR1D2, protein G, adenylyl cyclase, tín hiệu cAMP và kênh canxi đặc hiệu của tinh trùng (Cation Channel of Sperm – CatSper) vẫn còn những kết quả chưa hoàn toàn thống nhất. Vì vậy, việc diễn giải vai trò của trục OR1D2-Bourgeonal cần phân biệt rõ giữa bằng chứng cơ chế thu được trong phòng thí nghiệm, mối liên hệ quan sát được ở người và các ứng dụng hiện vẫn mang tính tiềm năng^[1,2].

Bài viết này tập trung phân tích mối liên hệ giữa OR1D2, đáp ứng với Bourgeonal và chức năng sinh sản nam giới. Đồng thời, đánh giá mức độ thuyết phục của bằng chứng về cơ chế tín hiệu, vô sinh nam không rõ nguyên nhân và các hướng ứng dụng trong hỗ trợ sinh sản.

2. Vai trò của OR1D2 và Bourgeonal trong chức năng của tinh trùng người

OR1D2 là một thụ thể khứu giác được biểu hiện ngoài hệ khứu giác, trong đó có tế bào sinh dục nam. Về cấu trúc, OR1D2 thuộc nhóm thụ thể bắt cặp với GPCR, đặc trưng bởi bảy vùng xuyên qua màng tế bào. Sự phát hiện OR1D2 trong tinh trùng đã gợi ý rằng tinh trùng có thể sử dụng một số cơ chế cảm nhận hóa học tương tự các tế bào cảm giác để đáp ứng với môi trường xung quanh^[1,2].

Bourgeonal là chất chủ vận mạnh đã được sử dụng rộng rãi để khảo sát hoạt động của OR1D2. Trong nghiên cứu của Spehr và cộng sự (2004), kích thích bằng Bourgeonal liên quan đến thay đổi tín hiệu canxi, hóa hướng động và tăng hoạt hóa vận động của tinh trùng. Các tác giả cũng cho thấy đáp ứng này bị ảnh hưởng khi ức chế adenylyl cyclase màng, từ đó đề xuất một chuỗi tín hiệu có sự tham gia của protein G và cAMP^[2]. Những kết quả này có ý nghĩa quan trọng vì cung cấp một mô hình thực nghiệm để nghiên cứu cách tinh trùng chuyển đổi tín hiệu hóa học thành thay đổi sự vận động.

Tuy nhiên, hiện chưa có bằng chứng xác định Bourgeonal là một tín hiệu hóa học nội sinh có vai trò định hướng tinh trùng trong đường sinh dục nữ. Đây là một hợp chất tổng hợp, được lựa chọn chủ yếu vì khả năng hoạt hóa OR1D2 trong điều kiện thực nghiệm. Do đó, việc tinh trùng di chuyển theo gradient Bourgeonal chứng minh rằng tinh trùng có thể đáp ứng với một tín hiệu hóa học thông qua hệ thống thụ thể và tín hiệu canxi, nhưng không đồng nghĩa với việc Bourgeonal là tín hiệu thực sự định hướng tinh trùng đến noãn trong cơ thể người^[1,2].

3. Độ nhạy với Bourgeonal và vô sinh nam không rõ nguyên nhân

Mối liên hệ giữa OR1D2 và vô sinh nam trở nên đáng chú ý hơn sau hai nghiên cứu nhỏ công bố năm 2013^[3]. Sinding và cộng sự (2013) so sánh 14 nam giới bị vô sinh không rõ nguyên nhân với 23 người đã có con. Sau khi loại trừ các trường hợp có rối loạn khứu giác, nhóm tác giả đánh giá khả năng cảm nhận Bourgeonal và một số mùi đối chứng^[3]. Kết quả cho thấy nhóm vô sinh cảm nhận Bourgeonal với cường độ thấp hơn so với nhóm đã có con, trong khi không ghi nhận sự khác biệt tương tự đối với các mùi đối chứng. Từ kết quả này, các tác giả cho rằng sự giảm đáp ứng với Bourgeonal có thể liên quan đến chức năng của OR1D2 và có thể là một đặc điểm liên quan đến vô sinh không rõ nguyên nhân^[3].

Ottaviano và cộng sự (2013) đánh giá mối liên hệ giữa khả năng cảm nhận Bourgeonal, đáp ứng của tinh trùng với chất này và một số biến thể di truyền của OR1D2^[4]. Nghiên cứu gồm 9 nam giới bị vô sinh không rõ nguyên nhân và 15 người đối chứng. Kết quả cho thấy nhóm vô sinh có khả năng nhận biết Bourgeonal kém hơn^[4]. Trong thử nghiệm ống mao dẫn, tỷ lệ tinh trùng di chuyển về phía nguồn Bourgeonal ở nhóm này cũng thấp hơn so với nhóm đối chứng. Bên cạnh đó, khi phân tích 13 đa hình đơn nucleotide của gen OR1D2, các tác giả ghi nhận sự khác biệt về tần suất alen và kiểu gen của biến thể rs769423 giữa hai nhóm. Tuy nhiên, do số lượng đối tượng nghiên cứu còn hạn chế, các tác giả xem đây là kết quả bước đầu và nhấn mạnh sự cần thiết phải kiểm chứng trên những quần thể lớn hơn^[4].

Nhìn chung, hai nghiên cứu đều cho thấy một số nam giới vô sinh không rõ nguyên nhân có khả năng cảm nhận Bourgeonal kém hơn. Trong nghiên cứu của Ottaviano và cộng sự (2013), tinh trùng cũng có đáp ứng giảm đối với chất này. Tuy nhiên, do số lượng đối tượng nghiên cứu còn nhỏ và đều là các nghiên cứu quan sát, những kết quả này chưa đủ để sử dụng như một cơ sở chẩn đoán vô sinh. Đặc biệt, chưa có bằng chứng cho thấy biến thể rs769423 trực tiếp làm thay đổi chức năng của OR1D2 hoặc gây ra vô sinh. Mối liên hệ được ghi nhận giữa biến thể này và tình trạng vô sinh cần được kiểm chứng ở các quần thể độc lập với quy mô lớn hơn, đồng thời cần có thêm các nghiên cứu chức năng để xác định liệu biến thể này có ảnh hưởng đến sự biểu hiện hoặc hoạt động của thụ thể hay không^[3,4].

4. Cơ chế truyền tín hiệu: từ mô hình cAMP đến tranh luận về CatSper

Cơ chế Bourgeonal tác động đến tín hiệu canxi và sự vận động của tinh trùng vẫn là nội dung cần được làm rõ. Các nghiên cứu ban đầu cho rằng đáp ứng này có thể bắt đầu từ sự hoạt hóa OR1D2, sau đó có sự tham gia của protein G và adenylyl cyclase màng, dẫn đến thay đổi tín hiệu cAMP. Spehr và cộng sự (2004) đã ghi nhận sự hiện diện của một số đồng phân adenylyl cyclase màng và protein G_olf tại các vùng khác nhau của tinh trùng. Khi sử dụng SQ22536 để ức chế adenylyl cyclase màng, các đáp ứng do Bourgeonal gây ra, bao gồm thay đổi tín hiệu canxi, hóa hướng động và tăng hoạt hóa vận động đều giảm^[2].

Brenker và cộng sự (2012) sử dụng kỹ thuật đo dòng điện qua màng tế bào (whole-cell patch-clamp) trên tinh trùng người và thu được những kết quả chưa hoàn toàn phù hợp với cơ chế được đề xuất trước đó^[5]. Nghiên cứu cho thấy Bourgeonal và một số phối tử khác có thể hoạt hóa trực tiếp kênh CatSper, từ đó đặt lại câu hỏi về sự cần thiết của thụ thể bắt cặp với protein G (GPCR) và cAMP trong đáp ứng canxi do các chất này gây ra. Đáng chú ý, một số chất tương tự nucleotide vòng, vốn thường được sử dụng để khảo sát vai trò của cAMP cũng có thể tác động trực tiếp lên CatSper. Phát hiện này cho thấy việc chỉ dựa vào các chất điều biến dược lý có thể chưa đủ để xác định chính xác cơ chế tạo ra đáp ứng của tinh trùng^[5].

Mặc dù cơ chế tác động của Bourgeonal vẫn cần được nghiên cứu thêm, tuy nhiên vai trò của canxi trong chức năng tinh trùng đã được xác định tương đối rõ. CatSper là kênh canxi đặc hiệu của tinh trùng, giúp điều hòa lượng canxi đi vào tế bào và từ đó tăng khả năng di động của tinh trùng. Brenker và cộng sự (2012) thấy CatSper có thể được hoạt hóa bởi nhiều tín hiệu hóa học khác nhau^[5]. Các nghiên cứu với những chất khác, chẳng hạn diethylstilbestrol, cũng cho thấy CatSper có thể đáp ứng với nhiều hợp chất. Tuy nhiên, việc cùng hoạt hóa CatSper không có nghĩa các chất này sẽ tạo ra những tác động sinh học giống nhau^[6].

Vì vậy, OR1D2 và Bourgeonal nên được xem như một hệ thống giúp nghiên cứu các cơ chế tín hiệu liên quan đến chức năng tinh trùng, thay vì một con đường tín hiệu đã được xác định hoàn toàn^[1,2,5].

5. Ý nghĩa đối với vô sinh nam, tiềm năng ứng dụng và những giới hạn của bằng chứng

Từ góc độ lâm sàng, các nghiên cứu về OR1D2–Bourgeonal cho thấy chức năng của tinh trùng có thể được xem xét ở những khía cạnh khác ngoài các thông số được đánh giá trong xét nghiệm tinh dịch đồ. Một mẫu tinh dịch có thể có mật độ, độ di động và hình dạng trong giới hạn tham chiếu nhưng vẫn tồn tại những bất thường ở các chức năng cần thiết cho quá trình thụ tinh. Các nghiên cứu về Bourgeonal gợi ý rằng khả năng tiếp nhận tín hiệu hóa học và điều hòa tín hiệu của tinh trùng có thể là những khía cạnh cần được nghiên cứu thêm, đặc biệt ở nhóm nam giới vô sinh không rõ nguyên nhân^[1,3,4].

Tuy nhiên, bằng chứng hiện tại chưa đủ để đưa đáp ứng với Bourgeonal vào quy trình chẩn đoán thường quy. Hai nghiên cứu lâm sàng được công bố năm 2013 đều có cỡ mẫu nhỏ và chủ yếu được thiết kế để thăm dò giả thuyết^[3,4]. Các kết quả này cần được kiểm chứng trên những quần thể lớn hơn, với tiêu chuẩn xác định nguyên nhân vô sinh rõ ràng và có xem xét các yếu tố có thể ảnh hưởng đến kết quả, như thông số tinh dịch, tuổi và các yếu tố liên quan đến người vợ. Quan trọng hơn, cần xác định liệu đáp ứng với Bourgeonal có liên quan độc lập với các kết cục có ý nghĩa lâm sàng, chẳng hạn khả năng có thai tự nhiên, tỷ lệ thụ tinh trong hỗ trợ sinh sản hoặc khả năng phát triển của phôi hay không.

Trong hỗ trợ sinh sản, việc sử dụng gradient hóa học để lựa chọn tinh trùng có chức năng cảm nhận tốt là một hướng nghiên cứu đáng quan tâm, đặc biệt khi kết hợp với các hệ thống vi lưu. Tuy nhiên, hiện chưa có bằng chứng cho thấy những tinh trùng di chuyển về phía Bourgeonal có tính toàn vẹn màng tốt hơn, mức độ đứt gãy DNA thấp hơn hoặc khả năng tạo phôi tốt hơn. Vì vậy, việc sử dụng Bourgeonal hoặc các chất tác động lên OR1D2 để bơm tinh trùng vào buồng tử cung hoặc thụ tinh trong ống nghiệm hiện vẫn chỉ nên được xem là một hướng nghiên cứu tiền lâm sàng^[1,2].

Một hướng ứng dụng khác là phát triển các biện pháp tránh thai dành cho nam giới. Các protein đặc hiệu của tinh trùng, chẳng hạn CatSper, có thể là những đích tác động tiềm năng vì ảnh hưởng trực tiếp đến chức năng của tinh trùng trưởng thành. Tuy nhiên, khả năng ứng dụng trong kiểm soát sinh sản vẫn cần được nghiên cứu thêm về hiệu quả và độ an toàn^[5,6].

Bên cạnh tiềm năng ứng dụng, cơ chế hoạt động của OR1D2–Bourgeonal cũng vẫn còn một số điểm chưa được xác định rõ. Việc một chất ức chế làm giảm đáp ứng chỉ cho thấy chất đó có thể liên quan đến cơ chế đang được khảo sát, nhưng chưa đủ để khẳng định tác động này hoàn toàn đặc hiệu. Sự khác biệt giữa các kết quả liên quan đến vai trò của GPCR–cAMP và khả năng Bourgeonal tác động trực tiếp lên CatSper cho thấy cần thận trọng khi xác định cơ chế chỉ dựa trên các thí nghiệm sử dụng chất điều biến dược lý^[2,5].

Do đó, các nghiên cứu tiếp theo cần kết hợp nhiều phương pháp khác nhau để làm rõ vai trò của từng thành phần trong hệ thống này. Đồng thời, cần xác định liệu trong đường sinh dục nữ có tồn tại các tín hiệu hóa học nội sinh liên quan đến OR1D2 hoặc các thụ thể tương tự hay không. Quan trọng hơn, những thay đổi được quan sát ở mức phân tử và tế bào cần được liên hệ với các kết cục có ý nghĩa trong sinh sản và điều trị vô sinh, thay vì chỉ dừng lại ở những thay đổi về tín hiệu canxi hoặc sự tập trung của tinh trùng trong điều kiện thí nghiệm^[1,2,5].

6. Kết luận

Các nghiên cứu về OR1D2 và Bourgeonal cho thấy tinh trùng người có thể tiếp nhận và đáp ứng với các tín hiệu hóa học thông qua những cơ chế phức tạp. Những bằng chứng hiện có ghi nhận sự liên quan giữa Bourgeonal với thay đổi tín hiệu canxi và chức năng vận động của tinh trùng, đồng thời gợi ý một số bất thường có thể liên quan đến vô sinh nam không rõ nguyên nhân. Tuy nhiên, vẫn chưa xác định được tín hiệu hóa học tự nhiên tác động lên OR1D2 trong điều kiện sinh lý, cũng như mối liên hệ chính xác giữa thụ thể này và CatSper. Vì vậy, giá trị hiện nay của lĩnh vực này chủ yếu nằm ở nghiên cứu cơ chế, trong khi các ứng dụng lâm sàng vẫn cần thêm bằng chứng để được xác thực.

[1] Spehr M, Schwane K, Riffell JA, Barbour J, Zimmer RK, Neuhaus EM, et al. Particulate adenylate cyclase plays a key role in human sperm olfactory receptor-mediated chemotaxis. J Biol Chem. 2004;279(38):40194-203. doi:10.1074/jbc.M403913200.

[2] Sinding C, Kemper E, Spornraft-Ragaller P, Hummel T. Decreased perception of bourgeonal may be linked to male idiopathic infertility. Chem Senses. 2013;38(5):439-45. doi:10.1093/chemse/bjt009.

[3] Ottaviano G, Zuccarello D, Menegazzo M, Perilli L, Marioni G, Frigo AC, et al. Human olfactory sensitivity for bourgeonal and male infertility: a preliminary investigation. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2013;270(12):3079-86. doi:10.1007/s00405-013-2441-0.

[4] Brenker C, Goodwin N, Weyand I, Kashikar ND, Naruse M, Krähling M, et al. The CatSper channel: a polymodal chemosensor in human sperm. EMBO J. 2012;31(7):1654-65. doi:10.1038/emboj.2012.30.

[5] Zou QX, Peng Z, Zhao Q, Chen HY, Cheng YM, Liu Q, et al. Diethylstilbestrol activates CatSper and disturbs progesterone actions in human spermatozoa. Hum Reprod. 2017;32(2):290-8. doi:10.1093/humrep/dew332.

[6] Elango R, Kekäläinen J. Putting nose into reproduction: influence of nasal and reproductive odorant signaling on male reproduction. Mol Reprod Dev. 2025;92:e70010. doi:10.1002/mrd.70010.