Nội dung chính

Chlamydia trachomatis (CT) là tác nhân nhiễm khuẩn lây truyền qua đường tình dục thường gặp nhất ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và là nguyên nhân hàng đầu gây tổn thương vòi trứng dẫn đến vô sinh do yếu tố vòi [1]. Vi khuẩn có khả năng tồn tại kéo dài trong tế bào biểu mô dưới dạng nhiễm tiềm ẩn, biểu hiện lâm sàng nghèo nàn nhưng vẫn duy trì phản ứng viêm mạn tính mức độ thấp thông qua các protein như chlamydial heat-shock protein 60 (HSP60) [1,2]. Tình trạng viêm mạn này không chỉ gây tổn thương cấu trúc vòi trứng mà còn liên quan đến rối loạn chức năng nội mạc tử cung và thay đổi vi môi trường miễn dịch tại chỗ.

Trong IVF/ICSI, dù chất lượng phôi đã được cải thiện nhờ các tiến bộ về nuôi cấy và lựa chọn phôi, tỷ lệ làm tổ vẫn phụ thuộc chủ yếu vào tính tiếp nhận nội mạc tử cung. Các bằng chứng gần đây cho thấy viêm nội mạc tử cung mạn tính (chronic endometritis – CE), mất cân bằng miễn dịch và rối loạn hệ vi sinh nội mạc là những yếu tố quan trọng làm giảm khả năng làm tổ ngay cả khi chuyển phôi có tiềm năng phát triển tốt [3,4]. Nhiễm CT tiềm ẩn được xem là một cơ chế khởi phát các thay đổi này thông qua hoạt hóa miễn dịch kéo dài và phản ứng tự miễn liên quan đến HSP60, dẫn đến giảm biểu hiện các dấu ấn tiếp nhận nội mạc như LIF, HOXA10 và integrin αvβ3 [2].

Tuy nhiên, dữ liệu về ảnh hưởng của nhiễm CT đối với kết cục IVF/ICSI vẫn còn chưa thống nhất, đặc biệt khi phân biệt giữa nhiễm hiện tại và tiền sử nhiễm, cũng như giữa các phương pháp phát hiện khác nhau như NAAT, huyết thanh học và kháng thể trong dịch nang noãn [5,6]. Tuy nhiên, ảnh hưởng của CT lên kết cục IVF/ICSI vẫn chưa thống nhất do sự khác biệt giữa nhiễm hiện tại và tiền sử nhiễm cũng như các phương pháp chẩn đoán (NAAT, huyết thanh học, kháng thể dịch nang). Mục tiêu của bài tổng quan là: (1) đánh giá mối liên quan giữa các dấu ấn nhiễm CT với khả năng làm tổ và thai lâm sàng trong IVF/ICSI; (2) thảo luận giá trị tiên lượng và chiến lược tiếp cận lâm sàng theo hướng cá thể hóa điều trị.

IVF

2.1. Đặc điểm nhiễm mạn tính và đáp ứng viêm kéo dài

CT là vi khuẩn nội bào bắt buộc có khả năng chuyển sang trạng thái tồn tại kéo dài khi chịu áp lực miễn dịch hoặc điều trị kháng sinh chưa tối ưu. Ở trạng thái này, vi khuẩn giảm hoạt động phân chia nhưng vẫn duy trì biểu hiện các protein tiền viêm, đặc biệt là HSP60, qua đó duy trì phản ứng viêm mạn và gây tổn thương mô kéo dài [2]. Khả năng ký sinh nội bào giúp vi khuẩn tránh được sự tiêu hủy qua lysosome và làm giảm trình diện kháng nguyên qua MHC[ND1]  (Major Histocompatibility Complex - phức hợp hòa hợp mô chủ yếu), dẫn đến tình trạng nhiễm không triệu chứng nhưng tồn tại lâu dài trong biểu mô đường sinh dục nữ  [1].  

2.2. Mối liên quan với viêm nội mạc tử cung mạn tính và hệ vi sinh nội mạc

CT là một trong những tác nhân khởi phát CE thông qua hoạt hóa đáp ứng viêm kéo dài [3]. Tình trạng viêm mạn này đi kèm với mất cân bằng hệ vi sinh nội mạc, đặc trưng bởi giảm Lactobacillus và tăng vi khuẩn kỵ khí, từ đó làm suy giảm khả năng làm tổ [3].

2.3. Dấu ấn sinh học của nhiễm CT trong thực hành IVF

Tại cổ tử cung, kỹ thuật khuếch đại acid nucleic (NAAT) là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán nhiễm hiện tại [1]. Ngoài ra, CT-IgG huyết thanh là chỉ dấu tin cậy của tiền sử nhiễm và liên quan chặt chẽ với tổn thương vòi trứng ở phụ nữ vô sinh, với giá trị dự báo tương đương hoặc bổ sung cho chụp tử cung – vòi trứng trong đánh giá vô sinh do yếu tố vòi [7]. Các nghiên cứu gần đây còn phát hiện kháng thể kháng CT trong dịch nang phản ánh trực tiếp vi môi trường buồng trứng và có giá trị tiên lượng đối với thất bại làm tổ  [5].

 

3.1. Ảnh hưởng lên nội mạc tử cung – cơ chế trung tâm

Viêm nền mạn tính tại nội mạc làm giảm biểu hiện LIF, HOXA10 và integrin αvβ3, dẫn đến lệch pha cửa sổ làm tổ. Ở bệnh nhân thất bại làm tổ nhiều lần, nội mạc giai đoạn hoàng thể thường ghi nhận tăng tỷ lệ Th17/Treg chủ yếu do giảm Treg nội mạc, kèm tăng biểu hiện các chất trung gian viêm (TNF-α, IL-6, IL-8), góp phần làm giảm dung nạp phôi và giảm khả năng làm tổ [4].

HSP60 của CT có thể gây phản ứng chéo miễn dịch với HSP60 của người. Sự hoạt hóa kéo dài tế bào T và tăng sản xuất các cytokine tiền viêm làm tăng apoptosis tế bào nuôi, giảm dung nạp phôi và liên quan đến sẩy thai sớm cũng như thất bại làm tổ nhiều lần[6].

3.2. Ảnh hưởng lên vi môi trường nang noãn và chất lượng noãn

Dịch nang noãn (follicular fluid – FF) phản ánh trạng thái chuyển hóa và miễn dịch của phức hợp nang–noãn. Tăng cytokine tiền viêm (IL-6, TNF-α, CRP) liên quan đến giảm tỷ lệ noãn MII và chất lượng phôi do rối loạn tương tác tế bào hạt–noãn và hoạt hóa apoptosis. Stress oxy hóa giữ vai trò trung tâm; khi ROS vượt quá khả năng chống oxy hóa, 8-OHdG tăng, gây rối loạn chức năng ty thể, giảm sản xuất ATP và ảnh hưởng trưởng thành bào tương [8]. Vì vậy, FF vừa là môi trường nuôi dưỡng noãn vừa là chỉ dấu sinh học của stress oxy hóa, chủ yếu phản ánh tình trạng viêm nền mức độ thấp hơn là ảnh hưởng trực tiếp lên dự trữ buồng trứng.

3.3. Ảnh hưởng lên sự phát triển phôi

Các rối loạn chuyển hóa xuất phát từ noãn tiếp tục ảnh hưởng đến phôi giai đoạn sớm. Suy giảm chức năng ty thể làm giảm sản xuất năng lượng cần thiết cho hoạt hóa bộ gen phôi, dẫn đến giảm tỷ lệ thụ tinh, giảm tốc độ phân chia và giảm tỷ lệ phôi nang chất lượng tốt [8]. Tuy nhiên đây không phải là cơ chế quyết định kết cục IVF. Tiền sử nhiễm CT không làm suy giảm đáp ứng buồng trứng hay tiềm năng phát triển phôi, mà ảnh hưởng chủ yếu đến giai đoạn làm tổ thông qua viêm nội mạc mạn tính.

4.1. Đáp ứng buồng trứng và chất lượng phôi

Các nghiên cứu đoàn hệ gần đây ghi nhận CT IgG dương tính không liên quan đến số noãn thu được, tổng liều gonadotropin, tỷ lệ noãn trưởng thành MII hay các thông số phôi học sớm như tỷ lệ thụ tinh, phôi ngày 3 chất lượng tốt và hình thành phôi nang [9]. Những dữ liệu này cho thấy tiền sử nhiễm CT không làm suy giảm dự trữ buồng trứng, đáp ứng kích thích hoặc tiềm năng phát triển phôi. Ảnh hưởng bất lợi, nếu có, nhiều khả năng xảy ra ở giai đoạn sau chuyển phôi, thông qua sự thay đổi của môi trường nội mạc tử cung.

4.2. Khả năng làm tổ và thai lâm sàng

Tác động bất lợi của CT biểu hiện chủ yếu ở giai đoạn làm tổ và hình thành thai lâm sàng. Trong một nghiên cứu đa trung tâm, bệnh nhân âm tính với kháng thể kháng CT trong dịch nang có khả năng làm tổ cao hơn rõ rệt so với nhóm dương tính (OR = 5,25; KTC 95%: 1,05–26,15) [5]. Ở mức huyết thanh, CT IgG dương tính liên quan đến giảm tỷ lệ thai lâm sàng theo mỗi lần chuyển phôi, trong khi tỷ lệ trẻ sinh sống tích lũy qua nhiều chu kỳ không khác biệt đáng kể  [9]. Những dữ liệu này cho thấy IVF có thể khắc phục yếu tố cơ học của tắc vòi tử cung, nhưng chưa loại bỏ hoàn toàn tình trạng viêm nội mạc mạn tính mức độ thấp do đáp ứng miễn dịch kéo dài.

4.3. Giá trị theo phương pháp chẩn đoán

Ý nghĩa lâm sàng của CT phụ thuộc vào kỹ thuật phát hiện. PCR cổ tử cung phản ánh nhiễm hiện tại và sau điều trị thường không còn ảnh hưởng đến kết cục IVF. Ngược lại, CT IgG huyết thanh là dấu ấn của nhiễm trong quá khứ và liên quan đến tổn thương cấu trúc cũng như hoạt hóa miễn dịch kéo dài. Đáng chú ý, kháng thể kháng CT trong dịch nang phản ánh trực tiếp vi môi trường buồng trứng và có giá trị tiên lượng mạnh hơn đối với thất bại làm tổ [5].

4.4. Vai trò trong phân tầng nguy cơ trước IVF

Trong thực hành lâm sàng, CT IgG được xem như một biomarker của tình trạng viêm mạn mức độ thấp ở hệ sinh dục trên. Giá trị tiên lượng tăng lên khi kết hợp với CE, rối loạn hệ vi sinh nội mạc tử cung và tiền sử thất bại làm tổ nhiều lần. Sàng lọc CT trước IVF giúp nhận diện nhóm bệnh nhân có giảm tính tiếp nhận nội mạc để chỉ định khảo sát nội mạc chuyên sâu và tối ưu hóa chiến lược chuyển phôi theo hướng cá thể hóa điều trị.

CT là một trong những tác nhân khởi phát CE thông qua đáp ứng viêm kéo dài. CE là tình trạng viêm mức độ thấp của nội mạc tử cung, làm giảm tính tiếp nhận nội mạc thông qua rối loạn miễn dịch tại chỗ và giảm biểu hiện các phân tử liên quan làm tổ như HOXA10, LIF và integrin αvβ3. CE gặp với tỷ lệ cao hơn ở bệnh nhân thất bại làm tổ (RIF) và sẩy thai liên tiếp, do đó việc chẩn đoán và điều trị trước chuyển phôi có ý nghĩa lâm sàng quan trọng.

5.1. Điều trị CE trước IVF và hiệu quả lên kết cục

Kháng sinh đường uống là phương pháp điều trị chuẩn hiện nay với tỷ lệ khỏi bệnh khoảng 70–85% sau một liệu trình [10]. Phân tích gộp cho thấy khi đạt khỏi bệnh trên mô học, tỷ lệ thai lâm sàng và trẻ sinh sống tăng rõ rệt so với nhóm CE tồn tại; ở bệnh nhân thất bại làm tổ nhiều lần, tỷ lệ thai diễn tiến gần như tăng gấp đôi. Tuy nhiên, không phải mọi trường hợp CE đều cần điều trị trước IVF. Ở CE mức độ nhẹ với mật độ tương bào thấp, tỷ lệ trẻ sinh sống không khác biệt đáng kể so với nhóm không mắc CE, cho thấy lợi ích của kháng sinh chủ yếu tập trung ở CE trung bình–nặng và các nhóm tiên lượng xấu như thất bại làm tổ nhiều lần hoặc sẩy thai liên tiếp [11]. Do đó, chiến lược hiện nay là điều trị có chọn lọc, hướng tới khỏi bệnh trên mô học trước chuyển phôi thay vì dùng kháng sinh thường quy.

5.2. Vai trò của đánh giá lại sau điều trị CE

Hiệu quả điều trị viêm nội mạc tử cung mạn tính phụ thuộc chủ yếu vào tình trạng lui bệnh trên mô học hơn là việc sử dụng kháng sinh đơn thuần. Cicinelli và cộng sự (2018) ghi nhận những bệnh nhân có sinh thiết nội mạc tử cung âm tính sau điều trị đạt tỷ lệ thai lâm sàng và trẻ sinh sống cao hơn đáng kể so với nhóm CE còn tồn tại [12]. Kết quả này phù hợp với các phân tích gộp gần đây, cho thấy chỉ khi tổn thương viêm được loại bỏ hoàn toàn trên mô học mới cải thiện tỷ lệ làm tổ và trẻ sinh sống, trong khi CE tồn tại có tiên lượng tương đương nhóm chưa điều trị [11]. Do đó, sinh thiết đánh giá lại trước chuyển phôi được xem là bước cần thiết, đặc biệt ở bệnh nhân RIF.

5.3. Thời điểm bắt đầu chu kỳ IVF sau điều trị

Dữ liệu hiện có cho thấy chuyển phôi có thể thực hiện trong chu kỳ kế tiếp sau khi xác nhận khỏi CE mà không làm giảm tỷ lệ làm tổ hoặc thai lâm sàng [13]. Việc trì hoãn kéo dài không mang lại lợi ích thêm về kết cục sinh sản và có thể làm thay đổi lại vi môi trường nội mạc tử cung. Vì vậy, nhiều trung tâm bắt đầu chuẩn bị nội mạc tử cung sớm sau khi có kết quả âm tính nhằm rút ngắn thời gian điều trị và tối ưu hóa cơ hội có thai.

5.4. Có nên sàng lọc thường quy trước IVF?

Mặc dù CE liên quan đến kết cục sinh sản bất lợi, lợi ích của sàng lọc thường quy cho toàn bộ bệnh nhân IVF vẫn chưa được chứng minh. Các bằng chứng hiện nay cho thấy việc phát hiện và điều trị CE có ý nghĩa rõ rệt ở nhóm RIF và sẩy thai liên tiếp, trong khi hiệu quả ở quần thể IVF chung còn hạn chế [11]. Do đó, xu hướng hiện nay là sàng lọc có chọn lọc theo nguy cơ thay vì áp dụng thường quy.

6.1. Hạn chế của các nghiên cứu hiện tại

Các bằng chứng hiện nay về vai trò của nhiễm CT, viêm nội mạc và hệ vi sinh đối với kết cục IVF [ND1] vẫn còn nhiều điểm chưa thống nhất. Trước hết, sự khác biệt giữa kỹ thuật PCR/NAAT và xét nghiệm huyết thanh học dẫn đến sai lệch trong phân loại phơi nhiễm: NAAT phản ánh nhiễm hiện tại, trong khi kháng thể IgG/IgA chủ yếu cho thấy nhiễm cũ và không chứng minh được sự hiện diện của vi khuẩn tại thời điểm chuyển phôi, do đó giá trị tiên lượng trực tiếp đối với làm tổ còn hạn chế [1]. Thứ hai, phần lớn nghiên cứu chưa phân biệt rõ nhiễm đã điều trị với nhiễm hoạt động, trong khi chính tình trạng viêm kéo dài, tổn thương vòi trứng hoặc viêm nội mạc mạn tính mới là yếu tố ảnh hưởng đến tiếp nhận nội mạc [14]. Ngoài ra, đa số dữ liệu hiện có là nghiên cứu hồi cứu hoặc đoàn hệ đơn trung tâm, thiếu các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) với tiêu chí kết cục là trẻ sinh sống. Sự khác biệt về quần thể nghiên cứu, chiến lược chuẩn bị nội mạc, tỷ lệ FET, PGT-A và chương trình sàng lọc nhiễm khuẩn trước IVF cũng làm tăng tính không đồng nhất và khó so sánh giữa các nghiên cứu [14].

6.2. Định hướng nghiên cứu trong tương lai

Trong tương lai, các nghiên cứu cần chuyển từ huyết thanh học sang phát hiện nhiễm hoạt động bằng NAAT trên mẫu tại chỗ theo khuyến cáo châu Âu nhằm giảm sai lệch phân loại phơi nhiễm và tăng tính so sánh đa trung tâm [1]. Hướng tiếp cận tích hợp CT– dịch nang noãn – noãn trong các đoàn hệ tiền cứu đa trung tâm nên được ưu tiên, vì dấu ấn miễn dịch và vi sinh của dịch nang phản ánh trực tiếp vi môi trường phát triển noãn và có liên quan đến khả năng làm tổ, dù hiện vẫn cần chuẩn hóa quy trình lấy mẫu [15]. Đồng thời, các mô hình AI dự đoán kết cục IVF cần được kiểm định bằng RCT, và các thử nghiệm “test-and-treat” trước FET với tiêu chí trẻ sinh sống sẽ quyết định khả năng ứng dụng thường quy trong lâm sàng.

 

Các bằng chứng hiện tại cho thấy nhiễm Chlamydia trachomatis, viêm nội mạc tử cung và mất cân bằng hệ vi sinh đường sinh dục có liên quan đến môi trường làm tổ và kết cục IVF/FET. Tuy nhiên, giá trị tiên lượng còn hạn chế do không đồng nhất phương pháp chẩn đoán, khó phân biệt nhiễm đã qua với nhiễm hoạt động và thiếu các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. Dữ liệu mới từ dịch nang noãn cùng các tiếp cận đa tầng sinh học gợi ý mối liên hệ trực tiếp hơn với năng lực phát triển noãn–phôi và tính tiếp nhận nội mạc. Trong tương lai, các nghiên cứu đa trung tâm tích hợp đa tầng, mô hình dự đoán và RCT về chiến lược “test-and-treat” trước FET sẽ là nền tảng cho cá thể hóa điều trị trong hỗ trợ sinh sản.

1.         White, J. A., Dukers-Muijrers, N. H., Hoebe, C. J., Kenyon, C. R., Dc Ross, J., & Unemo, M. (2025). 2025 European guideline on the management of Chlamydia trachomatis infections. International Journal of STD & AIDS, 36(6), 434–449. https://doi.org/10.1177/09564624251323678

2.         Hafner, L. M. (2015). Pathogenesis of fallopian tube damage caused by Chlamydia trachomatis infections. Contraception, 92(2), 108–115. https://doi.org/10.1016/j.contraception.2015.01.004

3.         Yan, X., Jiao, J., & Wang, X. (2025). The pathogenesis, diagnosis, and treatment of chronic endometritis: A comprehensive review. Frontiers in Endocrinology, 16, 1603570. https://doi.org/10.3389/fendo.2025.1603570

4.         Berdiaki, A., Vergadi, E., Makrygiannakis, F., Vrekoussis, T., & Makrigiannakis, A. (2024). Title: Repeated implantation failure is associated with increased Th17/Treg cell ratio, during the secretory phase of the human endometrium. Journal of Reproductive Immunology, 161, 104170. https://doi.org/10.1016/j.jri.2023.104170

5.         Djordjevic, N., Todorovic, A., Sazdanovic, P., Sazdanovic, M., Sorak, M., Gavrilovic, A., Parandilovic, A., Garalejic, E., Vujovic, M., Matic, S., Popovic, S., & Baskic, D. (2025). Chlamydia trachomatis-Specific Antibodies and In Vitro Fertilization Outcome. Biomedicines, 13(8), 2032. https://doi.org/10.3390/biomedicines13082032

6.         Linhares, I. M., & Witkin, S. S. (2010). Immunopathogenic consequences of Chlamydia trachomatis 60 kDa heat shock protein expression in the female reproductive tract. Cell Stress & Chaperones, 15(5), 467–473. https://doi.org/10.1007/s12192-010-0171-4

7.         Land, J. A., & Evers, J. L. H. (2002). Chlamydia infection and subfertility. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology, 16(6), 901–912. https://doi.org/10.1053/beog.2002.0319

8.         Chen, Y., Yang, J., & Zhang, L. (2023). The Impact of Follicular Fluid Oxidative Stress Levels on the Outcomes of Assisted Reproductive Therapy. Antioxidants, 12(12), 2117. https://doi.org/10.3390/antiox12122117

9.         Gadenne, C., Miquel, L., Faust, C., Berbis, J., Perrin, J., & Courbiere, B. (2024). Impact of a positive Chlamydia trachomatis serology on cumulative IVF live birth rate. Reproductive Biomedicine Online, 48(2), 103586. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2023.103586

10.       Vitagliano, A., Saccardi, C., Noventa, M., Di Spiezio Sardo, A., Saccone, G., Cicinelli, E., Pizzi, S., Andrisani, A., & Litta, P. S. (2018). Effects of chronic endometritis therapy on in vitro fertilization outcome in women with repeated implantation failure: A systematic review and meta-analysis. Fertility and Sterility, 110(1), 103-112.e1. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.03.017

11.       Vitagliano, A., Laganà, A. S., De Ziegler, D., Cicinelli, R., Santarsiero, C. M., Buzzaccarini, G., Chiantera, V., Cicinelli, E., & Marinaccio, M. (2022). Chronic Endometritis in Infertile Women: Impact of Untreated Disease, Plasma Cell Count and Antibiotic Therapy on IVF Outcome—A Systematic Review and Meta-Analysis. Diagnostics, 12(9), 2250. https://doi.org/10.3390/diagnostics12092250

12.       Cicinelli, E., Matteo, M., Trojano, G., Mitola, P. C., Tinelli, R., Vitagliano, A., Crupano, F. M., Lepera, A., Miragliotta, G., & Resta, L. (2018). Chronic endometritis in patients with unexplained infertility: Prevalence and effects of antibiotic treatment on spontaneous conception. American Journal of Reproductive Immunology, 79(1). https://doi.org/10.1111/aji.12782

13.       Liu, J., Liu, Z. A., Liu, Y., Cheng, L., & Yan, L. (2022). Impact of antibiotic treatment for chronic endometritis on pregnancy outcomes in women with reproductive failures (RIF and RPL): A systematic review and meta-analysis. Frontiers in Medicine, 9. https://doi.org/10.3389/fmed.2022.980511

14.       Zhang, D., Wang, Z., Hu, X., Ma, C., Ma, Y., & Xu, Y. (2022). Effect of previous Chlamydia Trachomatis infection on the outcomes of ivf/icsi treatment: A retrospective study. BMC Pregnancy and Childbirth, 22(1), 305. https://doi.org/10.1186/s12884-022-04624-z

15.       Ou, S., Liao, M., Cui, L., Du, Y., Zhao, L., Peng, C., Jiang, L., & Liu, B. (2023). Associations between microbial presence in follicular fluid with IVF outcomes: A systematic review and meta-analysis. Journal of Assisted Reproduction and Genetics, 40(11), 2501–2511. https://doi.org/10.1007/s10815-023-02912-x