1. Đặt vấn đề

            Sự gia tăng tỷ lệ mắc béo phì và đái tháo đường tuýp 2 (ĐTĐ2) trên toàn cầu đang tác động tiêu cực đến nam giới trong độ tuổi sinh sản [1]. Tình trạng thừa cân và rối loạn chuyển hóa không chỉ gây ra những biến đổi nội tiết hệ thống mà còn trực tiếp làm suy giảm các thông số tinh dịch đồ như mật độ tinh trùng, tỷ lệ di động và tỷ lệ hình thái bình thường [2].

            Trong thực hành lâm sàng hiện nay, nhằm cải thiện khả năng sinh sản ở nam giới béo phì thì giảm cân là yêu cầu bắt buộc, nhưng các biện pháp cắt giảm calo nghiêm ngặt hoặc tình trạng stress sinh học do giảm cân cấp tốc có thể dẫn đến tác động tiêu cực tạm thời lên chất lượng tinh trùng [3,4]. Do đó, nhu cầu phát triển những loại thuốc, liệu pháp hay phác đồ mới hỗ trợ vừa giúp kiểm soát chỉ số khối cơ thể (BMI) mà không hoặc ảnh hưởng tối thiểu lên khả năng sinh sản là rất cấp thiết [5].

            Gần đây, thuốc đồng vận thụ thể Glucagon-like peptide-1 (GLP-1 RAs) nhận được sự quan tâm rộng rãi ở nhiều trung tâm hỗ trợ sinh sản nhờ hiệu quả kép trong việc giảm cân và cải thiện đáng kể chất lượng tinh dịch ở nam giới béo phì [1,5-7]. Bài viết này tổng hợp và phân tích một số chứng cứ lâm sàng gần đây về hiệu quả của GLP-1 RAs lên chất lượng tinh dịch và chức năng tình dục nam giới, đây là cơ sở quan trọng để xây dựng những hướng dẫn thực hành lâm sàng điều trị vô sinh nam mắc béo phì.

2. GLP-1 RAs cải thiện chất lượng tinh dịch nam giới béo phì

            Nhiều nghiên cứu lâm sàng đồng thuận chỉ ra tác động tích cực của thuốc GLP-1 RAs lên các chỉ số tinh dịch đồ ở nam giới béo phì. Một trong những dữ liệu đáng tin cậy từ thử nghiệm RCT có tên S-LiTE cho thấy sau giai đoạn 8 tuần giảm cân bằng chế độ ăn ít calo, mật độ tinh trùng đã tăng gấp 1,71 lần và tổng số lượng tinh trùng tăng gấp 1,41 lần [2,5]. Đáng chú ý, khi duy trì việc điều trị bằng Liraglutide 3,0 mg hàng ngày hoặc kết hợp tập luyện thể chất trong 52 tuần giúp sự cải thiện về mật độ và số lượng tinh trùng này được duy trì lâu dài, trong khi nhóm chứng không can thiệp có xu hướng tái giảm các chỉ số này khi cân nặng tăng trở lại [2,5].

            Về khả năng di động và hình thái của tinh trùng, nghiên cứu của La Vignera và cộng sự (2023) trên nam giới trẻ tuổi bị béo phì và suy tuyến sinh dục chức năng đã ghi nhận kết quả tích cực khi sử dụng Liraglutide 3,0 mg. Sau 4 tháng điều trị, mật độ tinh trùng không chỉ tăng lên mà khả năng di động tiến tới của tinh trùng còn ghi nhận mức tăng đáng kể (tăng 142,9%) so với thời điểm ban đầu [2,5]. Tương tự, một nghiên cứu RCT khác được công bố vào năm 2025 bởi Gregorič và cộng sự đã chỉ ra rằng sử dụng Semaglutide 1,0 mg hàng tuần trong 24 tuần giúp cải thiện đáng kể tỷ lệ tinh trùng có hình thái bình thường, tăng từ mức 2% lên 4% ở bệnh nhân mắc ĐTĐ2 [3,8] (Hình 1). Những kết quả này tốt hơn đáng kể so với nhóm sử dụng liệu pháp thay thế testosterone (Testosterone Replacement Therapy - TRT), vốn thường gây giảm mật độ và số lượng tinh trùng do cơ chế ức chế trục nội tiết [3,5]. Trong nghiên cứu TriNetX trên 417 bệnh nhân cho thấy sử dụng GLP-1 RAs giúp phục hồi các chỉ số tinh dịch về mức bình thường so với nhóm đối chứng không sử dụng thuốc [9].

            Cơ chế sinh học của những cải thiện lâm sàng này có liên quan đến việc kích hoạt trực tiếp các thụ thể GLP-1 (GLP-1R) trên tế bào Sertoli và tinh trùng. Các nghiên cứu in vitro đã chứng minh GLP-1 giúp tối ưu quá trình chuyển hóa lactate tại tế bào Sertoli, cung cấp nguồn năng lượng thiết yếu cho các tế bào mầm đang biệt hóa [1,6]. Đồng thời, sự kích hoạt con đường tín hiệu PI3K/Akt trực tiếp trên tinh trùng giúp điều hòa hoạt động của ty thể, từ đó trực tiếp kích thích khả năng di động và phản ứng cực đầu của tinh trùng [1]. Ngoài ra, các dữ liệu tiền lâm sàng từ mô hình chuột béo phì của Zhang và cộng sự (2015) cho thấy rằng thuốc GLP-1 RAs tên là Exenatide có khả năng làm giảm đáng kể chỉ số phân mảnh DNA tinh trùng (DNA Fragmentation Index - DFI) thông qua việc ức chế các cytokine gây viêm (TNF-α, IL-6) và giảm stress oxy hóa tại mô tinh hoàn [1,2].

            Mặc dù phần lớn các nghiên cứu đều cho thấy những lợi ích tích cực, tuy nhiên cũng cần thận trọng khi sử dụng do tính biến thiên cá thể trong đáp ứng điều trị. Một báo cáo ca lâm sàng của Fontoura và cộng sự (2014) từng ghi nhận tình trạng thiểu tinh trùng nặng chuyển sang vô tinh sau khi sử dụng Liraglutide 0,6 mg và các chỉ số tinh dịch đồ chỉ phục hồi một phần sau 5 tháng ngưng sử dụng thuốc [2,4]. Tuy đây là trường hợp hiếm gặp và chưa được lặp lại trong các thử nghiệm lớn nhưng vẫn đặt ra yêu cầu về việc theo dõi tinh dịch đồ định kỳ tại các trung tâm hỗ trợ sinh sản khi triển khai GLP-1 RAs cho nam giới [4].

Hình 1. Chất lượng tinh trùng được cải thiện ở nam giới béo phì sau điều trị bằng thuốc GLP-1 RAs [8].

3. GLP-1 RAs cải thiện chức năng tình dục ở nam giới béo phì

            Cải thiện chức năng tình dục ở nam giới béo phì sử dụng các dòng thuốc GLP-1 RAs là một trong những phát hiện lâm sàng mới nhận được nhiều quan tâm hiện nay. Các phân tích gộp gần đây đồng thuận chỉ ra rằng điều trị bằng GLP-1 RAs giúp gia tăng đáng kể điểm số trong chỉ số quốc tế về chức năng cương dương (International Index of Erectile Function - IIEF), với mức tăng chênh lệch trung bình đạt 3,31 điểm [6,10]. Cơ chế cải thiện rối loạn cương dương (Erectile Dysfunction - ED) được cho là do sự kết hợp của việc tối ưu hóa cấu trúc cơ thể, cải thiện chức năng nội mạc mạch máu và giảm tình trạng viêm hệ thống mức độ thấp [7,10]. Dữ liệu từ nghiên cứu REWIND trên 3.725 nam giới mắc ĐTĐ2 cũng cho thấy việc sử dụng Dulaglutide dài hạn giúp giảm đáng kể tỷ lệ mới mắc và sự tiến triển của tình trạng ED mức độ trung bình đến nặng [1].

            Về phương diện ham muốn tình dục, các nghiên cứu lâm sàng cho thấy kết quả tích cực, trái ngược với những lo ngại ban đầu từ các mô hình thực nghiệm động vật. Trong khi các nghiên cứu trên chuột cho thấy việc kích hoạt GLP-1R tại thần kinh có thể ức chế các hành vi tương tác tình dục thông qua việc tác động lên hệ thống phần thưởng (reward system) tại não bộ thì ngược lại, các thử nghiệm trên nam giới béo phì ghi nhận sự cải thiện rõ rệt về ham muốn và mức độ thỏa mãn tình dục [7,10]. Một phần của sự gia tăng ham muốn này có thể bắt nguồn từ nồng độ testosterone cơ thể tăng lên, nhưng các yếu tố tâm sinh lý như sự gia tăng tự tin về ngoại hình và cải thiện sức khỏe tâm thần sau khi giảm cân cũng có thể đóng vai trò quan trọng [7,10]. Đáng chú ý, một nghiên cứu RCT trên nam giới khỏe mạnh sử dụng Dulaglutide trong 4 tuần không ghi nhận bất kỳ sự suy giảm nào về ham muốn tình dục hay các thông số nội tiết, kết quả thực chứng này cho thấy tính an toàn của thuốc đối với chức năng sinh lý nam [7,10].

            Tuy nhiên, khi so sánh trực tiếp với TRT, GLP-1 RAs thể hiện những đặc điểm khác biệt về chất lượng phản hồi tình dục. Mặc dù cả hai liệu pháp đều cải thiện khả năng cương dương và ham muốn, nhưng TRT thường cho kết quả ưu thế hơn trong phương diện liên quan đến đạt cực khoái và sự thỏa mãn tình dục tổng thể [10]. Điều này gợi ý rằng tác động trung ương của androgen lên cơ chế đạt cực khoái vẫn là một lợi thế của TRT mà GLP-1 RAs chưa thể thay thế hoàn toàn [10]. Ngược lại, GLP-1 RAs vượt trội về khả năng giảm khối lượng mỡ và cải thiện các chỉ số chuyển hóa hệ thống, tạo ra một nền tảng sức khỏe bền vững hơn cho bệnh nhân [10]. Các phân tích từ hệ thống báo cáo biến cố có hại của FDA cũng chỉ ra rằng mặc dù có một số báo cáo về giảm ham muốn hoặc rối loạn cực khoái ở người dùng GLP-1 RAs, nhưng các phân tích thống kê cho thấy mối tương quan này rất yếu và thường liên quan đến các bệnh lý nền như béo phì và tiểu đường hơn là tác dụng trực tiếp của thuốc [7].

4. Thách thức về tính an toàn lâm sàng của thuốc GLP-1 RAs

            Mặc dù các dữ liệu thực chứng cho thấy lợi ích của thuốc GLP-1 RAs đối với nồng độ hormone và các chỉ số tinh dịch, việc triển khai dòng thuốc này trong hỗ trợ sinh sản đòi hỏi sự thận trọng và các quy trình quản lý lâm sàng chặt chẽ. Một trong những khía cạnh quan trọng nhất là thời gian ngưng thuốc trước khi thụ thai. Các hiệp hội chuyên môn như Đại học Sản phụ khoa Hoa Kỳ (American College of Obstetricians and Gynergologists - ACOG) và Khoa Chăm sóc Sức khỏe Sinh sản và Tình dục Anh Quốc (Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare - FSRH) hiện khuyến cáo nên ngưng GLP-1 RAs ít nhất hai tháng trước khi dự định thụ thai [3]. Khuyến cáo này dựa trên chu kỳ sinh tinh ở nam giới kéo dài khoảng 72-90 ngày và thời gian bán thải dài của một số hoạt chất như Semaglutide, vốn có thể lên đến 7 ngày [3,4]. Việc ngưng thuốc sớm giúp giảm thiểu nguy cơ về giả thuyết phơi nhiễm cho phôi thai, mặc dù các dữ liệu trên người cho thấy các thuốc này có trọng lượng phân tử lớn và khó đi qua hàng rào nhau thai [3].

            Một thách thức lâm sàng khác là tình trạng mất khối cơ, thường chiếm khoảng 20% đến 30% tổng lượng cân nặng giảm được sau khi sử dụng GLP-1 RAs [10]. Việc giảm cân quá nhanh mà không đi kèm với tập luyện thể chất hoặc cung cấp đủ protein có thể làm suy giảm nồng độ testosterone tự do do mất đi các mô chuyển hóa tích cực [1,10]. Do đó, bác sĩ nam khoa cần tư vấn bệnh nhân kết hợp liệu pháp thuốc với các bài tập vận động để bảo tồn khối cơ và tối ưu hóa lợi ích nội tiết. Ngoài ra, việc tư vấn tránh thai cho những nam giới chưa có ý định sinh con khi đang điều trị có vai trò quan trọng, vì khả năng sinh sản có thể phục hồi rất nhanh sau khi các rối loạn chuyển hóa được cải thiện trong khi tác động phụ khi đang dùng thuốc lên giao tử và di truyền cho con cái chưa được nghiên cứu [3].

            Việc theo dõi định kỳ tinh dịch đồ là cần thiết để xác định sớm các trường hợp đáp ứng bất thường so với các trường hợp thông thường [4]. Các trung tâm hỗ trợ sinh sản nên thiết lập một lộ trình điều trị rõ ràng, thường kéo dài từ 6 - 12 tháng để đạt được mức giảm cân có ý nghĩa lâm sàng trước khi chuyển sang giai đoạn thụ thai [3].

5. Kết luận

            Các loại thuốc GLP-1 RAs đã được chứng minh lâm sàng về hiệu quả trong việc quản lý vô sinh nam liên quan đến béo phì. Các bằng chứng lâm sàng cho thấy dòng thuốc này không chỉ giúp giảm cân hiệu quả mà còn cải thiện đáng kể mật độ, khả năng di động và hình thái tinh trùng, đồng thời hỗ trợ chức năng cương dương nâng cao đời sống tình dục ở nhóm nam giới béo phì [5,10]. Trong tương lai, các nghiên cứu RCT nên được thực hiện nhằm đánh giá kết quả phôi học, tỷ lệ trẻ sinh sống và sức khỏe của trẻ sinh ra từ tinh trùng của người cha béo phì sau điều trị GLP-1 RAs, đây sẽ là cơ sở khoa học quan trọng trong thực hành điều trị hỗ trợ sinh sản nam giới béo phì.

 

 

Tài liệu tham khảo

  1. Manish K, et al. Impact of GLP-1 Receptor Agonists on Male Fertility: Emerging Evidence and Future Directions. Urology. 2025.
  2. Alexandra M, et al. Impact of GLP-1 Agonists on Male Reproductive Health—A Narrative Review. Medicina. 2023;59(11):1950.
  3. Alexander B, et al. GLP-1 Receptor Agonists in Reproductive Medicine: A Narrative Review and Investigational Pilot Survey of Patient Perspectives in Academic Reproductive Endocrinology. Reprod Sci. 2026.
  4. Stefan S, et al. Potential impact of GLP-1 receptor agonists on male fertility: a fable of caution. Front Physiol. 2024;15:1345678.
  5. Mohammad A, et al. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on male reproductive hormones, semen parameters, and metabolic outcomes: a systematic review. J Sex Med. 2026.
  6. Salvio G, et al. Effects of glucagon-like peptide 1 receptor agonists on testicular dysfunction: A systematic review and meta-analysis. Andrology. 2025.
  7. Merhi Z. GLP-1 receptor agonists and sexual function in women and men: a narrative review of emerging evidence and the need for further research. Sex Med Rev. 2026.
  8. Mariana L. Obesity Drugs Boost Testosterone and Sperm Quality. Nature. 2026.
  9. Howell R, et al. GLP1-Agonist Use is Associated with Improved Sperm Counts in Overweight and Obese Men. TriNetX Res Netw. 2025.
  10. Corona G, et al. Emerging Effects of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors on Male Sexual Hormones and Behaviors: Systematic Review and Meta-Analysis. Andrology. 2026.