Chiến lược quản lý thai kỳ ở phụ nữ mang đột biến dị hợp tử gen SRD5A2

1.1. Khái niệm và cơ chế bệnh sinh

Thiếu hụt men 5-alpha-reductase type 2 (5α-RD2) là một rối loạn phát triển giới tính (Disorders of Sex Development - DSD) hiếm gặp, di truyền lặn trên nhiễm sắc thể (NST) thường và xảy ra ở những cá thể có bộ NST 46,XY. Nguyên nhân chính xuất phát từ các đột biến di truyền trên gen SRD5A2, dẫn đến việc sụt giảm nghiêm trọng hoặc mất hoàn toàn khả năng chuyển hóa testosterone (T) thành dihydrotestosterone (DHT). Trong giai đoạn bào thai, DHT đóng vai trò là loại hormone androgen hoạt động mạnh nhất, chịu trách nhiệm chính cho quá trình biệt hóa và phát triển bình thường của cơ quan sinh dục ngoài nam giới [1-4].

Khi quá trình bài tiết và tác động của DHT bị thiếu hụt, thai nhi nam không thể thực hiện quá trình nam hóa một cách hoàn toàn. Hệ quả lâm sàng là xuất hiện phổ kiểu hình cực kỳ đa dạng ngay khi trẻ chào đời, dao động từ tình trạng cơ quan sinh dục ngoài có hình thái giống nữ hoàn toàn cho đến các mức độ nam hóa kém hoặc không rõ ràng, bao gồm lỗ tiểu đóng thấp (hypospadias), dương vật nhỏ (microphallus), bìu phân thùy (bifid scrotum), hoặc tinh hoàn ẩn [1,2,4] (Hình 1).

Hình 1. Phân độ Prader – Phân độ nam hóa cơ quan sinh dục ngoài.
(Nguồn: Ranjodh SG, et al. 2026)

• Prader 0: Kiểu hình nữ hoàn toàn, không nam hóa.
• Prader 1: Kiểu hình nữ, phì đại nhẹ âm vật.
• Prader 2: Kiểu hình nữ, dính liền một phần ở nếp gấp phía sau.
• Prader 3: Cơ quan sinh dục mơ hồ (ambiguous genitalia).
• Prader 4: Kiểu hình gần kiểu nam, nam hóa kém.
• Prader 5: Kiểu hình nam hoàn chỉnh.

Hình 2. Các vùng xoang niệu dục chịu ảnh hưởng bởi
Testosterone và Dihydrotestosterone
(Nguồn: Imperato-McGinley J, et al. 2002)

Hình 3. Dương vật nhỏ và bìu dính hoàn toàn (Fused scrotum),
biểu hiện sự nam hóa không hoàn toàn cơ quan sinh dục ngoài ở trẻ (46,XY),
do thiếu DHT vì thiếu men 5α-RD2 trong giai đoạn bào thai.
(Nguồn: Poonam M, et al. 2020)

1.2. Ý nghĩa lâm sàng và biến đổi tuổi dậy thì

Trên thực hành lâm sàng, việc xác định đột biến gen SRD5A2 nắm giữ vai trò đặc biệt quan trọng để định hướng giới tính nuôi dạy chuẩn xác và tiên lượng dài hạn cho bệnh nhân. Do đặc điểm kiểu hình cơ quan sinh dục ngoài lúc sinh thường giống nữ, nhiều trẻ mắc dị tật này thường bị nhầm lẫn và được nuôi dạy như con gái.

Tuy nhiên, một bước ngoặt sinh học quan trọng sẽ xảy ra khi bệnh nhân bước vào tuổi dậy thì. Lúc này, nồng độ testosterone nội sinh trong cơ thể tăng cao, kết hợp cùng sự hoạt động mạnh mẽ của isoenzyme 5-alpha-reductase type 1 (SRD5A1), từ đó thúc đẩy quá trình nam hóa tự nhiên vô cùng mạnh mẽ. Sự phát triển đột ngột mang tính đảo ngược này có thể dẫn đến tình trạng rối loạn định dạng giới tính, đi kèm các hệ lụy và biến chứng tâm lý cực kỳ phức tạp cho bản thân trẻ lẫn gia đình nếu không được chẩn đoán từ sớm [1,2,5].

Các nghiên cứu sâu về di truyền học hiện đại đã xác định được hơn 100 biến thể bệnh lý khác nhau trên gen SRD5A2. Đồng thời, các dữ liệu cũng nhấn mạnh “hiệu ứng người sáng lập” (founder effect) cùng các haplotype đặc thù trong một số quần thể dân cư nhất định [1,3,4].

Tại Việt Nam, các biến thể gen SRD5A2 được ghi nhận phổ biến chủ yếu thuộc về nhóm đặc trưng của khu vực Đông Á và Đông Nam Á, bao gồm biến thể p.R227Q (c.680G > A). Đây là biến thể “người sáng lập” nghiêm trọng nhất. Đột biến này xảy ra do vị trí Arginine 227 nằm trên đoạn xoắn xuyên màng thứ 7 (TM7) bị thay thế bởi Glutamine (Q), làm nới rộng khoảng cách từ vị trí hoạt động đến vòng ribose của đồng yếu tố NADPH từ mức 8,4 Å lên đến 9,6 Å, nên làm mất đi các liên kết hydro thiết yếu, suy giảm mạnh ái lực liên kết với NADPH, khiến hoạt tính của men 5α-RD2 bị giảm nghiêm trọng, chỉ còn giữ lại khoảng 3,2% so với bình thường. Vì hoạt tính men bị tổn hại quá nặng, nồng độ DHT giảm sâu khiến trẻ mang biến thể đơn lẻ p.R227Q thường biểu hiện kiểu hình lâm sàng rất nặng, nam hóa kém nghiêm trọng và cơ quan sinh dục không rõ ràng lúc sinh.

Kế đến là tổ hợp đa biến thể haplotype Hap3: G-A, do có sự kết hợp đồng thời của hai đột biến c.265C > G [p.L89V] và c.680G > A [p.R227Q]. Đây là biến thể đặc biệt phổ biến tại vùng miền Nam Trung Quốc và Đông Nam Á. Cơ chế sinh học phân tử của haplotype này là một sự tương tác phức tạp giữa hiện tượng phá vỡ liên kết với NADPH và sự thay đổi cấu trúc ổn định của men. Cấu trúc Hap3: G-A làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc dung môi, đồng thời giảm số lượng liên kết hydro nội phân tử từ 14 xuống còn 13. Tuy nhiên, điểm đặc biệt là biến thể p.L89V đi kèm lại giúp làm ngắn chuỗi bên và làm gia tăng độ ổn định cục bộ của phân tử men, giúp bù trừ một phần cho những sai lệch cấu trúc do p.R227Q gây ra. Nhờ đó, Hap3: G-A chỉ gây ra hiện tượng giảm chức năng nhẹ hơn (hiệu ứng hypomorphic), nên hoạt tính xúc tác của men vẫn được duy trì ở mức trung gian tương đối cao, đạt khoảng 61,08% đến 69,03%. Do đó, các cá thể mang haplotype Hap3: G-A có kiểu hình nam hóa tốt hơn đáng kể so với biến thể p.R227Q đơn lẻ và thường chỉ biểu hiện các triệu chứng lâm sàng nhẹ như dương vật nhỏ đơn thuần.

Ngoài ra, các dữ liệu còn ghi nhận thêm về biến thể p.G203S (c.607G > A) có khả năng làm giảm hoạt tính xúc tác của men 5α-RD2 xuống còn khoảng 60% so với mức bình thường.

Do đó, việc phân tích sâu mối tương quan giữa kiểu gen và kiểu hình thông qua cấu trúc không gian của men 5α-RD2 đóng vai trò thiết thực. Nó không chỉ giúp khẳng định chẩn đoán chính xác, mà còn hỗ trợ cho công tác tư vấn tiền sản thông qua khả năng dự báo mức độ nam hóa dựa trên tổn thương phân tử, từ đó giúp xây dựng kế hoạch quản lý thai kỳ và cá thể hóa điều trị phù hợp [1,3,4].

Để chủ động quản lý và phát hiện sớm tình trạng thiếu hụt men 5α-RD2 ở thai nhi, quy trình tầm soát trên lâm sàng có sự phối hợp chặt chẽ xuyên suốt thai kỳ.

3.1. Tam cá nguyệt thứ nhất - tầm soát và định hướng giới tính di truyền

Đầu tiên là xác định đối tượng nguy cơ, thông qua tiền sử gia đình từng có con mắc DSD, cơ quan sinh dục không rõ ràng, hoặc trường hợp cha mẹ được phát hiện mang đột biến dị hợp tử thông qua khám tiền hôn nhân. Vì đây là bệnh lý di truyền lặn trên NST thường, nếu người mẹ được xác định mang gen bệnh thì việc giải trình tự gen của người cha là chỉ định bắt buộc. Trong trường hợp cả cha và mẹ cùng mang đột biến dị hợp tử, thai nhi nam (46,XY) có nguy cơ mắc bệnh lên tới 25% cho mỗi lần mang thai [1-4,6].

Trong trường hợp chưa biết có mang đột biến hay không, kể từ tuần thứ 10 của thai kỳ trở đi, thai phụ có thể được chỉ định thực hiện xét nghiệm sàng lọc trước sinh không xâm lấn (Non invasive prenatal test – NIPT) nhằm tầm soát thiếu hụt men của mẹ và xác định sớm sự hiện diện của NST Y ở thai nhi. Nếu kết quả NIPT trả về là nữ (46,XX), thai nhi không có nguy cơ biểu hiện kiểu hình bệnh trên lâm sàng mà chỉ có thể là người lành mang gen bệnh, thai kỳ sẽ tiếp tục được chăm sóc theo quy trình sản khoa bình thường. Ngược lại, nếu kết quả là nam (46,XY), thai nhi được xếp vào nhóm nguy cơ cao và cần thực hiện bước chẩn đoán xâm lấn tiếp theo [1,4,6].

3.2. Tam cá nguyệt thứ hai trở đi

Quản lý thai kỳ tập trung vào các thủ thuật xâm lấn để thu thập vật liệu di truyền và theo dõi sát hình thái học của thai nhi. Để khẳng định chắc chắn trạng thái đồng hợp tử hoặc dị hợp tử kép của gen SRD5A2, bác sĩ sản khoa sẽ căn cứ vào tuổi thai để chỉ định phương pháp can thiệp phù hợp. Nếu từ 11 - 13 6/7 tuần, sinh thiết gai nhau (Chorionic Villus Sampling – CVS) có thể được lựa chọn để phân tích di truyền bào thai sớm. Trong khi đó, từ tuần thứ 15 trở đi, chọc ối (Amniocentesis) sẽ được ưu tiên thực hiện nhằm thu mẫu dịch ối để giải trình tự gen hoặc phân tích haplotype. Toàn bộ mẫu tế bào thu được từ gai nhau hoặc dịch ối sau đó được đem đi phân tích bằng các kỹ thuật di truyền phân tử hiện đại như giải trình tự gen Sanger hoặc giải trình tự thế hệ mới (NGS), bao gồm việc sử dụng bảng gen DSD chuyên biệt hoặc giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa (WES). Kết quả xét nghiệm giúp xác định chính xác thai nhi đang mang biến thể nặng p.R227Q hay tổ hợp đa biến thể Hap3:G-A [1,4,6].

Song song đó, từ tuần thứ 16 trở đi, đặc biệt ở những trường hợp thai phụ chưa từng làm chẩn đoán di truyền trước đó, siêu âm hình thái học định kỳ giúp theo dõi sát cấu trúc cơ quan sinh dục ngoài của thai nhi, nhằm chủ động phát hiện sớm các dấu hiệu nam hóa kém như dương vật cực nhỏ, lỗ tiểu đóng thấp, bìu phân thùy hoặc tinh hoàn ẩn. Khi đó, chọc ối cần được thực hiện khẩn nhằm phân tích kiểu gen, tạo cơ sở khoa học vững chắc cho các can thiệp và hỗ trợ tâm lý sau sinh [1,2,4].

4.1. Sự phối hợp Đa chuyên khoa

Kết quả chẩn đoán di truyền tiền sản là cơ sở để thành lập sớm Hội đồng đa chuyên khoa (Multidisciplinary Team - MDT), gồm bác sĩ sản khoa, di truyền, nội tiết, nhi khoa và chuyên gia tâm lý. Sự phối hợp này không chỉ giúp cha mẹ hiểu rõ bản chất của bệnh để giải tỏa áp lực tâm lý, mà còn giúp chủ động xây dựng kế hoạch chăm sóc toàn diện, cá thể hóa cho trẻ ngay từ khi chào đời [1].

4.2. Nguyên tắc tiếp cận và chẩn đoán giai đoạn sơ sinh

Khi trẻ chào đời với cơ quan sinh dục không rõ ràng, nguyên tắc cốt lõi là tuyệt đối không gán giới tính vội vàng hay can thiệp phẫu thuật sớm để tránh gây sang chấn tâm lý nặng nề sau này. Trong giai đoạn sơ sinh, phương pháp phân tích steroid trong nước tiểu (Urine steroid profiling - USP) được ưu tiên nhờ độ nhạy cao và ít xâm lấn hơn xét nghiệm máu. Dù chỉ dấu đặc trưng của bệnh là tỷ lệ Testosterone/Dihydrotestosterone (T:DHT) tăng trên 10 sau nghiệm pháp kích thích hCG, xét nghiệm di truyền phân tử vẫn là “tiêu chuẩn vàng” bắt buộc để khẳng định chẩn đoán [1,2].

4.3. Ba căn cứ khoa học cốt lõi cho việc ưu tiên gán giới tính nuôi dạy là nam

Dù kiểu hình của trẻ 46,XY thiếu hụt men 5α-RD2 dao động từ dạng nữ đến nam hóa kém, gán giới tính nuôi dạy là nam luôn là chiến lược tối ưu nhờ ba căn cứ khoa học vững chắc. Đầu tiên, sự tiếp xúc của não bộ với testosterone nội sinh từ giai đoạn bào thai và sơ sinh đóng vai trò chủ chốt định hình bản dạng giới nam tự nhiên. Tiếp theo, hoạt động bù trừ của men SRD5A1 ở tuổi dậy thì giúp bài tiết một lượng lớn testosterone, thúc đẩy quá trình nam hóa tự nhiên rất mạnh mẽ. Các dữ liệu lâm sàng dài hạn cho thấy có tới 56-63% trẻ ban đầu được nuôi dạy như con gái đã tự yêu cầu chuyển sang giới tính nam khi trưởng thành. Cuối cùng, định hướng giới tính nam giúp giữ lại mô tinh hoàn và bảo tồn tiềm năng sinh sản bằng các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản như IUI hay IVF/ICSI, thay vì buộc phải cắt bỏ tinh hoàn để dự phòng ung thư và chấp nhận vô sinh vĩnh viễn nếu chọn nuôi dạy như con gái. Bên cạnh đó, đối với trẻ từ 5 tuổi trở lên có đồng nhất về giới tính, việc sử dụng các công cụ chuẩn hóa như Bảng kiểm vai trò giới tính của trẻ em (Children’s Sex Role Inventory - CRSI) và Bảng kiểm vai trò giới tính của Bem (Bem’s Sex-Role Inventory - BRSI) là bắt buộc để đánh giá chính xác bản dạng giới của trẻ trước khi can thiệp y tế không thể đảo ngược. Quyết định hệ trọng này phải dựa trên sự đồng thuận của Hội đồng đa chuyên khoa để phù hợp với tâm sinh lý tự nhiên, giúp trẻ hòa nhập tốt và phòng ngừa hiệu quả nguy cơ trầm cảm hay tự sát [1,2].

Sau khi Hội đồng đa chuyên khoa và gia đình đồng thuận nuôi dạy trẻ theo giới tính nam, lộ trình phối hợp nội - ngoại khoa cần được triển khai sớm để tối ưu hóa kiểu hình. Khác với hội chứng không nhạy cảm Androgen (Androgen Insensitivity Syndrome – AIS), trẻ thiếu hụt men 5α-RD2 có thụ thể androgen hoạt động bình thường, nên việc bôi kem DHT tại chỗ là liệu pháp bổ sung an toàn và hiệu quả giúp bù đắp lượng nội tiết thiếu hụt, thúc đẩy nam hóa tự nhiên. Thực tế lâm sàng cho thấy kem DHT giúp cải thiện ấn tượng và bền vững kích thước dương vật, gồm chiều dài lẫn chu vi, mà không bị teo lại sau khi ngừng thuốc ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, giúp giải tỏa lo âu cho cha mẹ. Quy trình này gồm hai giai đoạn điều trị cụ thể: trước phẫu thuật tạo hình, bôi trực tiếp lên dương vật với liều 0,2 – 0,3 mg/kg/ngày nhằm đạt kích thước mục tiêu, tạo thuận lợi kỹ thuật cho việc sửa lỗ tiểu đóng thấp; sau phẫu thuật, duy trì liều 25-50mg/ngày bôi vùng trên xương mu cho đến tuổi tiền dậy thì để tối ưu hóa sự phát triển cơ quan sinh dục. Các báo cáo theo dõi ghi nhận kết quả cải thiện rất ấn tượng, điển hình như một trường hợp trẻ 6 tuổi có chiều dài dương vật tăng mạnh từ 2,5 cm lên 4,5 cm và chu vi tăng từ 3 cm lên 6 cm chỉ sau 3 tháng áp dụng bôi kem DHT hai lần mỗi ngày. Một trường hợp trẻ sơ sinh khác cũng ghi nhận mức tăng trưởng rõ rệt từ chiều dài ban đầu 0,5 cm lên đạt mức 2,6 cm sau liệu trình điều trị kéo dài 6 tháng [2,5].

Tư vấn di truyền và hỗ trợ tâm lý là một lộ trình xuyên suốt, đóng vai trò nền tảng để cá thể hóa việc chăm sóc cho người bệnh và gia đình qua ba giai đoạn trọng tâm.

Trong giai đoạn trước sinh, ở tam cá nguyệt thứ nhất, ngay khi xác định được các yếu tố nguy cơ thông qua tiền sử gia đình hoặc phát hiện cha mẹ mang gen đột biến dị hợp tử, chuyên gia di truyền cần tư vấn sớm để gia đình hiểu rõ cơ chế di truyền lặn và nguy cơ tái phát 25% ở thai nhi nam (46,XY). Đồng thời, việc giải thích sự khác biệt kiểu hình theo kiểu gen, như biến thể p.R227Q có tiên lượng nặng hay haplotype Hap3: G-A thường chỉ gây dương vật nhỏ đơn thuần, sẽ giúp gia đình chủ động tâm lý trước các định kiến xã hội để chuẩn bị cho lộ trình quản lý thai kỳ [1,2,5].

            Đối với giai đoạn sơ sinh, nếu trẻ có cơ quan sinh dục không rõ ràng mà chưa được chẩn đoán trước sinh, công tác tư vấn phải được triển khai khẩn trương song song với các xét nghiệm khẳng định. Việc giúp cha mẹ hiểu rõ khả năng nam hóa tự nhiên mạnh mẽ ở tuổi dậy thì cùng triển vọng sinh sản dài hạn nhờ kỹ thuật IUI hay IVF/ICSI là giải pháp then chốt giúp họ tự tin, đồng thuận nuôi dạy trẻ là nam ngay từ đầu và tránh các phẫu thuật gán giới tính vội vàng [1-5].

Cuối cùng, ở giai đoạn theo dõi định kỳ dài hạn, sự đồng hành liên tục của chuyên gia tâm lý qua các cột mốc quan trọng như khi trẻ đi học và bước vào tuổi dậy thì là yếu tố cốt lõi để kịp thời can thiệp khủng hoảng, ngăn ngừa rối loạn định dạng giới, trầm cảm hoặc tự sát, từ đó giúp trẻ tự tin hòa nhập xã hội và đảm bảo chất lượng cuộc sống bền vững [1,2].

Chiến lược quản lý thai kỳ đối với phụ nữ mang đột biến dị hợp tử gen SRD5A2 đòi hỏi một quy trình tiếp cận toàn diện, chủ động và hệ thống ngay từ tam cá nguyệt thứ nhất. Việc hoàn thiện sớm quy trình chẩn đoán di truyền phân tử trước sinh là nền tảng cốt lõi giúp xác định chính xác thể đột biến của thai nhi, từ đó cho phép Hội đồng đa chuyên khoa cá nhân hóa lộ trình chăm sóc sức khỏe tiền sản lẫn sau sinh. Sự định hướng đồng bộ và khoa học này ngay từ giai đoạn bào thai không chỉ tối ưu hóa kết quả điều trị lâm sàng, chuẩn bị tâm lý vững vàng cho gia đình, mà còn nâng cao chất lượng cuộc sống lâu dài và bảo tồn tối đa tiềm năng sinh sản cho bệnh nhân.

[1] Balagamage C, Igbokwe R, Cole T, et al. “The diagnostic value of stimulated androgen ratios in 5-alpha reductase type 2 (SRD5A2) deficiency: a case series and review of the literature”. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. 2025;38(9):922-930. https://doi.org/10.1515/jpem-2025-0195

[2] Mao Y, Huang JM, Chen-Zhang YW, et al. “Exploring the clinical implications of novel SRD5A2 variants in 46,XY disorders of sex development”. Asian J Androl. 2025;27(2):211-218. doi:10.4103/aja202469

[3] Seo J, Shin S, Kim SW, et al. “The Genotype-Phenotype Correlation in Human 5α-Reductase Type 2 Deficiency: Classified and Analyzed from a SRD5A2 Structural Perspective”. Int J Mol Sci. 2023;24(4):3297. doi:10.3390/ijms24043297

[4] Lei X, Zhou X, Cheng Z, et al. “A hypomorphic SRD5A2 haplotype with a potential founder effect: composed of common variants in individuals with 5α-reductase type 2 deficiency from South China”. Biol Sex Differ. 2026;17(1):50. doi:10.1186/s13293-026-00847-3

[5] Odame I, Donaldson MD, Wallace AM, et al. “Early diagnosis and management of 5 alpha-reductase deficiency”. Arch Dis Child. 1992;67(6):720-723. doi:10.1136/adc.67.6.720

[6] Gene Solutions. “Rối loạn phát triển giới tính ở nam do thiếu men 5-alpha reductase” [Internet]. Thành phố Hồ Chí Minh: Gene Solutions; 2024 [trích dẫn ngày 18 tháng 5 2026]. Lấy từ: https://genesolutions.vn/tin-tuc/roi-loan-phat-trien-gioi-tinh-o-nam-do-thieu-men-5-alpha-reductase/