Mối liên hệ giữa chế độ ăn của cha, methyl hóa DNA tinh trùng và nguy cơ béo phì ở đời con.

Thừa cân và béo phì hiện nay không còn đơn thuần là một vấn đề sức khỏe cộng đồng, mà đã trở thành một thách thức lớn trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản. Sự phát triển vượt bậc của di truyền biểu sinh (epigenetics) đã cung cấp những bằng chứng thực tiễn, chứng minh rằng lối sống và đặc biệt là chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index – BMI) của người cha đóng vai trò then chốt đối với cả khả năng sinh sản lẫn sức khỏe của thế hệ sau [1], [2].

Thực trạng đáng báo động là tỷ lệ nam giới thừa cân, béo phì tìm đến các trung tâm IVF đang có xu hướng gia tăng rõ rệt. Các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng chế độ ăn giàu chất béo (High-fat diet – HFD) không chỉ kích hoạt tình trạng stress oxy hóa gây tổn thương cấu trúc DNA tinh trùng, mà còn trực tiếp thúc đẩy các biến đổi di truyền biểu sinh, đặc biệt là quá trình methyl hóa DNA [3]. Những thay đổi này, điển hình là sự tăng methyl hóa tại các vùng điều hòa của gen chuyển hóa quan trọng như Pomc, có khả năng di truyền sang đời con. Hệ quả là làm tăng gấp đôi nguy cơ béo phì và rối loạn chuyển hóa ở trẻ, ngay cả khi trẻ được duy trì một chế độ ăn lành mạnh. Điều này đặt ra yêu cầu cấp thiết về việc tư vấn và can thiệp lối sống cho người cha trước mong muốn có con nhằm tối ưu hóa kết cục lâm sàng và sức khỏe đường dài cho đời con.

Trong chế độ ăn HFD, quá trình methyl hóa DNA tinh trùng đóng vai trò như một "mắt xích" biểu sinh, ghi lại các tác động tiêu cực từ lối sống của người cha và di truyền sang thế hệ sau. Về mặt phân tử, việc tiêu thụ quá mức chất béo không chỉ kích hoạt tình trạng stress oxy hóa mà còn làm gia tăng biểu hiện của enzyme DNMT3B (DNA methyltransferase 3B) – một enzyme chủ chốt thực hiện quá trình gắn nhóm methyl vào các vùng khởi động phiên mã (promoter) của gen. Kết quả là hiện tượng siêu methyl hóa (hypermethylation) xảy ra, dẫn đến việc ức chế hoặc làm giảm hoạt động của các gen đích quan trọng [1].

Gen bị ảnh hưởng quan trọng nhất là Pomc, giữ vai trò trung tâm trong việc điều hòa cảm giác thèm ăn tại vùng dưới đồi. Các nghiên cứu cho thấy, tình trạng siêu methyl hóa vùng promoter gen Pomc từ tinh trùng người cha có khả năng di truyền và biểu hiện tại nhân cung của vùng dưới đồi (arcuate nucleus - Arc) của đời con. Sự sai lệch biểu sinh này làm giảm biểu hiện của Pomc, khiến trung tâm điều khiển cảm giác no của trẻ bị sai ngay từ giai đoạn sớm, dẫn đến hành vi ăn uống quá mức và tăng nguy cơ béo phì, dù trẻ không tiếp xúc trực tiếp với HFD [1],[2].

Đáng lưu ý, các dấu ấn biểu sinh này có tính chất tích lũy và bền vững. Khi lối sống thiếu lành mạnh duy trì qua nhiều thế hệ (ghi nhận đến đời F8, F9), các rối loạn methyl hóa tại các gen chuyển hóa glucolipid như Spns2 hay Lonp1 có thể chuyển từ trạng thái biến đổi tạm thời sang thiết lập mặc định [3]. Tại thời điểm này, xu hướng béo phì và rối loạn chuyển hóa trở thành một đặc tính di truyền ổn định, khiến việc đảo ngược tình trạng bệnh lý thông qua can thiệp lối sống ở đời con trở nên vô cùng khó khăn. Những bằng chứng này một lần nữa khẳng định tầm quan trọng của việc tối ưu hóa sức khỏe nội tiết và chuyển hóa của người cha trước khi bắt đầu điều trị hỗ trợ sinh sản.

Các phân tử RNA nhỏ không mã hóa (small non-coding RNAs - sncRNAs) là các yếu tố điều hòa biểu sinh có khả năng tương tác với mRNA, bất hoạt và điều hòa quá trình dịch mã. Trong quá trình sinh tinh, phần lớn các sncRNAs này bị loại bỏ. Tuy nhiên, một phần nhỏ các RNA mã hóa và không mã hóa như miRNA, piRNA, tRNA, siRNA và lncRNA vẫn còn sót lại. tRNA là sncRNA phong phú nhất khi tinh trùng trưởng thành trong đường sinh dục nam. Các phân tử này liên quan đến việc ghi nhận những biến đổi bất thường biểu sinh thông qua chế độ ăn của người cha, từ đó di truyền cho đời con.

Nghiên cứu cho thấy, ngay cả khi người cha chỉ tiếp xúc thời gian ngắn với chế độ ăn HFD trong vòng 2 tuần, nồng độ RNA ty thể có nguồn gốc từ tRNA (mitochondrial tRNA-derived small RNAs - mt-tsRNAs) trong tinh trùng đã ghi nhận những biến đổi tức thì. mt-tsRNAs là các mảnh cắt nhỏ được tạo ra từ các tRNA vận chuyển được mã hóa bởi chính bộ gen của ty thể (mtDNA). Khi người cha tiêu thụ chế độ ăn HFD, cơ thể gặp tình trạng dư thừa năng lượng, dẫn đến rối loạn chức năng ty thể và stress oxy hóa. Để đối phó với sự suy giảm chức năng này, ty thể trong tinh trùng phản ứng bằng cách tăng cường phiên mã mtDNA. Quá trình này dẫn đến sự tích lũy và gia tăng nồng độ các mt-tsRNAs. Điều quan trọng là các phân tử RNA này được truyền trực tiếp từ tinh trùng vào noãn trong quá trình thụ tinh. Ngay tại giai đoạn phôi 2 tế bào, mt-tsRNAs can thiệp trực tiếp vào quá trình phiên mã, làm tái lập trình sự phát triển sớm của phôi, từ đó đặt nền móng cho các kiểu hình rối loạn chuyển hóa ở thế hệ F1 [2].

Song song đó, mối liên quan giữa bệnh lý béo phì của người cha và các biến đổi Histone trong tinh trùng cũng được ghi nhận. Cụ thể, trimethyl hóa histone H3 tại lysine 4 (H3K4me3) ở tinh trùng người cha béo phì được xác định là dấu ấn biểu sinh quan trọng truyền tải thông tin bệnh lý. Sự thay đổi này kết hợp với hiện tượng sụt giảm acetyl hóa H3/H4, tạo ra một mạng lưới điều khiển biểu sinh phức tạp [3]. Những sai lệch này không chỉ làm giảm tiềm năng thụ tinh trong các chu kỳ IVF mà còn tác động trực tiếp đến các con đường tín hiệu chuyển hóa tại gan của đời con, dẫn đến sự suy giảm khả năng dung nạp glucose và nhạy cảm insulin trong tương lai.

Ở quần thể người, dữ liệu từ nghiên cứu thuần tập LIFE Child trên quy mô hơn 3.000 trẻ em đã cung cấp những bằng chứng đáng báo động về tác động độc lập của kiểu hình người cha lên thế hệ sau. Kết quả ghi nhận: nếu người mẹ có BMI bình thường nhưng người cha bị béo phì, nguy cơ béo phì ở đời con tăng gấp 6,44 lần. Phân tích đa biến chỉ ra rằng BMI của người cha đóng góp khoảng 6,5% vào sự biến thiên BMI của con cái, hoàn toàn độc lập với BMI và độ tuổi của người mẹ [2].

Trên mô hình động vật, các nghiên cứu đã cho thấy những biến đổi bệnh lý rõ ràng hơn. Khoảng 30% con đực ở thế hệ F1 từ những con chuột cha ăn chế độ giàu chất béo khởi phát tình trạng rối loạn dung nạp glucose, mặc dù chúng vẫn duy trì cân nặng hoàn toàn bình thường. Điều này cho thấy tình trạng stress oxy hóa và các tín hiệu sncRNA từ tinh trùng đã tạo ra những thay đổi chuyển hoá của trẻ mà không thể tiên lượng thông qua cân nặng lúc sinh. Trong tư vấn lâm sàng, một khái niệm cần được lưu ý là "Hiệu ứng thử thách" (Dietary challenge) — được hiểu là việc can thiệp dinh dưỡng có chủ đích để làm bộc lộ các rối loạn chuyển hóa tiềm ẩn vốn không thể phát hiện qua các chỉ số thông thường lúc mới sinh [1]. Những cá thể đời con vốn mang hệ thống kiểm soát thèm ăn bị lập trình sai lệch (biểu hiện qua tình trạng kháng Leptin hoặc nồng độ Leptin huyết thanh cao). Khi đối mặt với chế độ dinh dưỡng dư thừa năng lượng, kiểu hình bệnh lý sẽ bùng phát với tốc độ tăng cân và rối loạn chuyển hóa nhanh hơn đáng kể so với nhóm đối chứng. Những số liệu thực chứng này là hồi chuông cảnh báo: việc tối ưu hóa sức khỏe nam giới trước khi tiến hành các kỹ thuật IVF không chỉ nhằm mục tiêu nâng cao tỷ lệ thành công trong chu kỳ IVF, mà còn là chiến lược dự phòng tiên quyết nhằm bảo vệ thế hệ tương lai khỏi những bệnh lý chuyển hoá mang tính hệ thống.

Nghiên cứu của Tomar và cộng sự năm 2024 cho thấy việc chuyển đổi sang chế độ ăn lành mạnh có khả năng đảo ngược các sai sót trong các RNA nhỏ có nguồn gốc từ tRNA (tsRNAs) [2]. Từ đó đặt ra một câu hỏi: liệu có nên khuyến nghị trì hoãn chu kỳ IVF từ 8 đến 12 tuần (tương đương một chu kỳ sinh tinh) để bệnh nhân nam tối ưu hóa chỉ số BMI và giảm thiểu gánh nặng stress oxy hóa? Đây là một can thiệp có chi phí thấp nhưng mang lại giá trị đáng kể, hướng tới mục tiêu sức khỏe trọn đời cho thế hệ sau, vượt xa mục tiêu ngắn hạn là đạt được sự thụ tinh thành công. Tuy nhiên, việc diễn giải dữ liệu cần sự thận trọng do có sự khác biệt giữa các tác động “cấp tính” (quan sát trong 2 tuần) và tác động “mạn tính” (tích lũy qua nhiều thế hệ). Điều này gợi ý rằng di truyền biểu sinh vận hành theo nhiều tầng phản ứng khác nhau: Các phân tử tsRNAs mang tính không ổn định, dễ dàng thay đổi theo các biến động ngắn hạn của môi trường dinh dưỡng. Mặt khác thì quá trình methyl hóa DNA phản ánh sự tích lũy dài hạn và có tính ổn định cao hơn.

Nghiên cứu trên chuột của Gou và cộng sự năm 2025 cho thấy khi tình trạng béo phì duy trì qua nhiều thế hệ, các sai sót methyl hóa tại các vùng điều hòa của các gen như Pomc hay Spns2 có xu hướng chuyển từ biến đổi tạm thời sang "thiết lập mặc định" (default setting), khiến khả năng đảo ngược bằng can thiệp lối sống ở đời sau trở nên khó khăn [3]. Hệ quả là cơ hội để thay đổi các sai sót biểu sinh sẽ hẹp dần nếu tình trạng béo phì của người cha không được can thiệp sớm. Do đó, trong thực hành hiện nay, việc đánh giá và tư vấn lối sống cho nam giới nên được xem là một thành phần của phác đồ điều trị, thay vì chỉ tập trung vào các thông số tinh dịch đồ truyền thống.

Mặc dù các dữ liệu hiện tại đã mở ra một góc nhìn mới về sức khoẻ sinh sản nam giới, nhưng những phát hiện này vẫn cần được nhìn nhận một cách khách quan: Hầu hết các bằng chứng hiện nay đều được nghiên cứu trên mô hình động vật dưới các điều kiện môi trường kiểm soát nghiêm ngặt. Tại quần thể người, việc tách biệt hoàn toàn sự thay đổi biểu sinh tinh trùng khỏi các yếu tố như thói quen dinh dưỡng gia đình, lối sống chung và các tác động biểu sinh sau sinh là một thách thức lớn. Ngoài ra, hiện nay vẫn chưa xác định được dấu ấn sinh học (Biomarkers) chuẩn về methyl hóa DNA hoặc sncRNAs tinh trùng có giá trị tiên lượng đáng tin cậy. Điều này cản trở việc đưa các xét nghiệm biểu sinh vào quy trình sàng lọc thường quy nhằm đánh giá rủi ro chuyển hóa cho thế hệ sau. Bên cạnh đó, mặc dù giả thuyết về việc đảo ngược sai sót biểu sinh thông qua can thiệp lối sống trong vòng 8–12 tuần là rất hứa hẹn, nhưng vẫn thiếu các nghiên cứu RCT dài hạn trên người. Vì vậy, trong tương lai vẫn cần thêm nhiều nghiên cứu để chứng minh rằng việc giảm BMI của người cha trong giai đoạn chuẩn bị có con có thể trực tiếp làm giảm tỷ lệ béo phì hoặc rối loạn chuyển hóa ở đời con một cách có ý nghĩa thống kê. Cuối cùng là giới hạn về thời gian quan sát đa thế hệ. Do đặc thù vòng đời của con người kéo dài, các dữ liệu về di truyền biểu sinh qua nhiều thế hệ (transgenerational) vẫn chủ yếu dừng lại ở các nghiên cứu quan sát và mô tả, hoặc chỉ thực hiện nghiên cứu trên đông vật, chưa đủ mạnh để thiết lập mối quan hệ tuyệt đối.

[1]       M. Haberman et al., “Paternal high-fat diet affects weight and DNA methylation of their offspring,” Sci. Rep., vol. 14, no. 1, p. 19874, Aug. 2024, doi: 10.1038/s41598-024-70438-y.

[2]       A. Tomar et al., “Epigenetic inheritance of diet-induced and sperm-borne mitochondrial RNAs,” Nature, vol. 630, no. 8017, pp. 720–727, Jun. 2024, doi: 10.1038/s41586-024-07472-3.

[3]       T. Guo et al., “Paternally multi-generational high-fat diet causes obesity and metabolic disorder through intergenerational DNA methylation,” Front. Nutr., vol. 12, Oct. 2025, doi: 10.3389/fnut.2025.1680793.