Ung thư âm hộ là một bệnh lý ác tính hiếm gặp trong nhóm ung thư phụ khoa, chiếm tỷ lệ thấp nhưng có đặc điểm sinh học phức tạp và đa dạng. Trong nhiều thập kỷ, phương pháp điều trị chủ yếu được ngoại suy từ dạng ung thư phụ khoa phổ biến hơn như ung thư cổ tử cung. Điều này phần nào phản ánh sự hạn chế về số lượng nghiên cứu chuyên biệt do tính hiếm gặp của bệnh. Tuy nhiên, gần đây, với hiểu biết về sinh học phân tử, phân tầng nguy cơ và các phương pháp điều trị đa mô thức đã góp phần cải thiện đáng kể kết cục lâm sàng.

Mặc dù là một loại ung thư hiếm gặp, nhưng mô hình quản lý ung thư âm hộ cũng đã có một số thay đổi. Những tiến bộ quan trọng trong điều trị, bao gồm giai đoạn có thể phẫu thuật cắt bỏ, hay những nỗ lực giảm thiểu phẫu thuật cắt bỏ gây nhiều biến chứng, cũng như tăng liều xạ trị và kết hợp các thuốc toàn thân hiện đại đối với ung thư âm hộ giai đoạn tiến triển tại chỗ đã có những đánh giá tích cực về phân tầng rủi ro và các liệu pháp thích ứng với rủi ro, thúc đẩy việc nghiên cứu quản lý ung thư âm hộ ngày càng được chú ý để đạt được kết quả điều trị ung thư tốt hơn.

Mặc dù hiện nay vẫn còn nhiều tranh luận về các đặc điểm bệnh lý nguy cơ cao và ý nghĩa tiên lượng tương ứng cũng như chỉ định điều trị bổ trợ ung thư âm hộ, những nỗ lực điều trị hiện nay tập trung vào ba vấn đề chính: (1) giảm thiểu mức độ xâm lấn của phẫu thuật nhằm hạn chế biến chứng và cải thiện chất lượng sống, (2) tối ưu hóa xạ trị với các kỹ thuật hiện đại giúp tăng hiệu quả kiểm soát tại chỗ đồng thời giảm độc tính và (3) phát triển các liệu pháp toàn thân bao gồm hóa trị, điều trị nhắm trúng đích và liệu pháp miễn dịch. Đồng thời, sự nhận diện các phân nhóm phân tử khác nhau của ung thư âm hộ đã mở ra hướng tiếp cận cá thể hóa điều trị dựa trên nguy cơ, đánh dấu một bước chuyển quan trọng từ điều trị “một phác đồ cho tất cả” sang điều trị cá thể hóa.

Thêm vào đó, việc cải thiện các phương pháp chẩn đoán hình ảnh, kỹ thuật giải phẫu bệnh và các công cụ đánh giá tiên lượng cũng góp phần quan trọng trong việc lựa chọn chiến lược điều trị tối ưu. Sự phối hợp đa chuyên khoa giữa phẫu thuật viên, bác sĩ xạ trị, bác sĩ ung bướu nội khoa và chuyên gia giải phẫu bệnh đóng vai trò then chốt trong quản lý toàn diện bệnh nhân mắc ung thư âm hộ.

  1. Tổng quan về ung thư âm hộ

Ung thư âm hộ là một dạng ung thư ác tính hiếm gặp với khoảng 7480 ca mắc mới và 1770 ca tử vong được ước tính vào năm 20251. Tỷ lệ mắc bệnh có xu hướng tăng nhẹ trong những năm gần đây, đặc biệt ở nhóm phụ nữ trẻ, có thể liên quan đến sự gia tăng nhiễm virus papilloma người (HPV). Mặc dù hiếm gặp, bệnh có hai con đường sinh ung thư chính với đặc điểm sinh học và tiên lượng khác nhau. Một là con đường liên quan đến HPV, thường gặp ở phụ nữ trẻ và liên quan đến tổn thương tiền ung thư như HSIL hoặc uVIN. DNA HPV được phát hiện trong khoảng 40% các trường hợp ung thư âm hộ có xâm lấn, trong đó các loại 16, 18 và 33 chiếm ưu thế. Nhóm này thường có tiên lượng tốt hơn với tỷ lệ tái phát thấp và cải thiện thời gian sống còn nhờ tính sinh miễn dịch cao của khối u và khả năng đáp ứng tốt hơn với các liệu pháp miễn dịch2. Ngược lại, con đường không liên quan đến HPV thường gặp ở phụ nữ lớn tuổi, liên quan đến các bệnh lý mạn tính như xơ cứng lichen và VIN biệt hóa (dVIN), với nguy cơ tiến triển thành ung thư xâm lấn lên đến 19% trong 10 năm. Những trường hợp này thường liên quan đến đột biến TP53 và có tiên lượng kém hơn do đặc tính xâm lấn cao và ít đáp ứng với điều trị2.

Phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới đã mở rộng thêm các tổn thương tiền ung thư không phụ thuộc HPV như tổn thương nội biểu mô âm hộ dạng lồi biệt hóa (DEVIL) và bệnh dày sừng âm hộ kèm theo sự biệt hóa bất thường (VAAD), được gộp chung dưới khái niệm bất thường âm hộ hay đột biến dị dạng âm hộ (VAM)3. Những tổn thương này có đặc điểm sinh học riêng biệt với các đột biến gen như PIK3CA, HRAS và NOTCH1, gợi ý các mục tiêu điều trị tiềm năng trong tương lai. Ngoài ra, các nghiên cứu về dấu ấn sinh học miễn dịch mô học đã cung cấp thêm thông tin về tiên lượng và hướng điều trị. Biểu hiện p16 liên quan đến tình trạng HPV dương tính và tiên lượng tốt hơn, trong khi PD-L1 và EGFR liên quan đến bệnh tiến triển và di căn hạch4. Ngoài ra, các nghiên cứu gần đây cũng đề cập đến vai trò của các yếu tố vi môi trường khối u, bao gồm tế bào miễn dịch xâm nhập và cytokine, trong điều hòa tiến triển bệnh.

Hiện nay, các hướng dẫn điều trị của Mạng lưới Ung thư Toàn diện Quốc gia Hoa Kỳ (NCCN) vẫn chủ yếu dựa trên các yếu tố lâm sàng bệnh lý như kích thước khối u, độ sâu xâm lấn và tình trạng hạch5. Tuy nhiên, xu hướng tương lai là tích hợp các yếu tố phân tử để cá thể hóa điều trị, nhằm tối ưu hóa hiệu quả và giảm thiểu độc tính cũng như tác dụng phụ của hoá trị và xạ trị.

  1. Phẫu thuật cắt bỏ ung thư âm hộ

Phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị nền tảng đối với ung thư âm hộ giai đoạn sớm. Trong lịch sử, phẫu thuật cắt bỏ triệt để (radical vulvectomy) là tiêu chuẩn vàng nhưng gây ra tỷ lệ biến chứng cao, bao gồm nhiễm trùng, hoại tử mô và phù bạch huyết mạn tính. Những biến chứng này ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng sống của bệnh nhân. Các xu hướng điều trị hiện nay nhắm đến các phương pháp bảo tồn như cắt rộng tại chỗ (WLE) đã cho thấy hiệu quả tương đương về kiểm soát bệnh với tỷ lệ tái phát thấp (~7%). Việc lựa chọn phương pháp phẫu thuật phụ thuộc vào kích thước, vị trí khối u và mức độ xâm lấn2.

Một tiến bộ quan trọng là áp dụng sinh thiết hạch gác (SLNBx) thay thế cho nạo hạch bẹn đùi toàn bộ trong các trường hợp giai đoạn sớm. Các nghiên cứu GROINSS-V cho thấy tỷ lệ tái phát vùng bẹn chỉ 2,3% ở bệnh nhân có hạch âm tính, đồng thời giảm đáng kể biến chứng phẫu thuật như rách vết thương và phù bạch huyết. Kỹ thuật này không chỉ giúp giảm biến chứng mà còn rút ngắn thời gian nằm viện và cải thiện hồi phục sau mổ. Tuy nhiên, ở bệnh nhân có hạch dương tính, nguy cơ tái phát vẫn tăng và cần điều trị bổ trợ. Kích thước di căn hạch có ý nghĩa tiên lượng quan trọng, và không có ngưỡng an toàn tuyệt đối để loại trừ nguy cơ lan rộng. Do đó, việc đánh giá chính xác tình trạng hạch là yếu tố then chốt trong lập kế hoạch điều trị2.

Xạ trị bổ trợ

Xạ trị bổ trợ đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát bệnh sau phẫu thuật, đặc biệt ở những trường hợp có yếu tố nguy cơ cao như rìa cắt gần, xâm lấn mạch bạch huyết hoặc di căn hạch. Rìa phẫu thuật ≥8 mm từng được xem là tiêu chuẩn, tuy nhiên các nghiên cứu gần đây cho thấy kết quả không đồng nhất2. Một số bằng chứng cho thấy yếu tố quyết định tái phát không chỉ là rìa cắt mà còn là sự hiện diện của tổn thương tiền ung thư như dVIN hoặc xơ cứng lichen, do đó, việc đánh giá toàn diện mô bệnh học trong điều trị là điều cần thiết.

Liều xạ trị bổ trợ thường dao động từ 45–56 Gy, với liều cao hơn được chỉ định trong các trường hợp nguy cơ cao. Nghiên cứu GROINSS-V II cho thấy xạ trị có thể thay thế phẫu thuật trong trường hợp di căn vi thể hạch (<2 mm), nhưng không đủ hiệu quả với di căn lớn (>2 mm) 2,6.

Các nghiên cứu lớn như GOG-37 và AGO-CaRE-1 đã chứng minh lợi ích rõ rệt của xạ trị bổ trợ ở bệnh nhân có hạch dương tính, cải thiện cả thời gian sống không tiến triển (PFS) và sự sống sót tổng thể (OS). Ngoài ra, hóa xạ trị đồng thời cho thấy khả năng giảm tử vong lên đến 38% so với xạ trị đơn thuần. Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của điều trị đa mô thức đối với nhóm bệnh nhân nguy cơ cao2,7.

  1. Điều trị ung thư âm hộ không phẫu thuật

Trong các trường hợp ung thư âm hộ tiến triển tại chỗ không thể phẫu thuật, hóa xạ trị là biện pháp điều trị chính. Các thử nghiệm GOG 101 và GOG 205 đã chứng minh hiệu quả của điều trị bổ trợ với tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn tăng từ 48% lên 64% khi tăng liều xạ trị. Sự phát triển của kỹ thuật xạ trị điều biến cường độ (IMRT) cho phép tăng liều lên 60–68 Gy mà vẫn bảo tồn mô lành. Điều này giúp giảm đáng kể độc tính cấp và mạn tính, đặc biệt là các biến chứng trên da và mô mềm vùng sinh dục. Nghiên cứu GOG 279 cho thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn lên đến 73% khi kết hợp IMRT với cisplatin và gemcitabine2,8.

Ngoài ra, tình trạng nhiễm HPV cũng ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị ở bệnh nhân. Các phân tích cho thấy bệnh nhân HPV dương tính có tiên lượng tốt hơn với OS và PFS cao hơn đáng kể. Vì vậy việc đánh giá đồng thời tình trạng nhiễm HPV được xem như một yếu tố phân tầng nguy cơ trong lựa chọn điều trị ung thư âm hộ hiệu quả.

  1. Ung thư âm hộ di căn

Ở giai đoạn di căn, việc lựa chọn điều trị ung thư âm hộ còn hạn chế và tiên lượng thường xấu. Phương pháp hóa trị thường cho tỷ lệ đáp ứng thấp và thời gian sống kéo dài ngắn. Các liệu pháp mới được phát triển như liệu pháp miễn dịch với pembrolizumab đã cho thấy tỷ lệ đáp ứng khoảng 10% trong thử nghiệm KEYNOTE-1589. Mặc dù tỷ lệ đáp ứng còn khiêm tốn, nhưng các đáp ứng đạt được thường kéo dài. Nivolumab và cemiplimab cũng cho thấy tiềm năng trong các nghiên cứu giai đoạn sớm10,11.

Ngoài ra, các liệu pháp nhắm trúng đích như ức chế EGFR, VEGF và HER2 đang được nghiên cứu. Erlotinib cho thấy lợi ích lâm sàng ở 67,5% bệnh nhân trong một thử nghiệm pha II. Các thuốc liên hợp kháng thể (ADC) như trastuzumab deruxtecan và zanidatamab đang mở ra triển vọng mới, đặc biệt ở các khối u có biểu hiện HER212,13.

  1. Các hướng điều trị tương lai

Phẫu thuật cá thể hoá

Các thử nghiệm như STRIVE đang đánh giá việc cá thể hóa phẫu thuật dựa trên tình trạng nhiễm HPV và con đường truyền tín hiệu p53 nhằm tối ưu hóa cân bằng giữa hiệu quả điều trị và chất lượng sống14. Xu hướng này có thể giúp giảm thiểu can thiệp không cần thiết ở bệnh nhân ung thư âm hộ có nguy cơ thấp.

Liệu pháp toàn thân

Các nghiên cứu hiện tại tập trung vào hóa trị tân bổ trợ (VULCANize), liệu pháp miễn dịch kết hợp và các thuốc ADC mới. Ngoài ra, các con đường tín hiệu như PI3K/AKT/mTOR đang được nghiên cứu triển khai trong lâm sàng như mục tiêu điều trị tiềm năng, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân ung thư âm hộ không liên quan đến nhiễm HPV2.

Xạ trị

IMRT giúp cải thiện đáng kể khả năng phân bố liều và giảm độc tính trong xạ trị. Tuy nhiên, việc tuân thủ phác đồ điều trị vẫn là thách thức lớn trong thực hành lâm sàng15. Các chiến lược tối ưu hóa lịch xạ trị, cá thể hóa liều và kết hợp với hóa trị đang được nghiên cứu nhằm cải thiện kết quả điều trị. Ngoài ra, các phương pháp mới như điện hóa trị (electrochemotherapy) cho thấy tiềm năng trong điều trị giảm nhẹ, đặc biệt ở bệnh nhân ung thư âm hộ không còn khả năng điều trị triệt căn16.

  1. Kết luận

Ung thư âm hộ là một bệnh lý hiếm nhưng phức tạp với sinh lý bệnh đa dạng. Việc đánh giá tình trạng bệnh cần sự kết hợp chặt chẽ giữ sinh học phân tử và các biểu hiện lâm sàng. Những tiến bộ trong phẫu thuật bảo tồn, xạ trị hiện đại và liệu pháp toàn thân đã góp phần cải thiện đáng kể kết quả điều trị. Trong tương lai, việc tích hợp các dấu ấn sinh học và phân tầng nguy cơ sẽ đóng vai trò then chốt trong cá thể hóa điều trị, giúp tối ưu hóa hiệu quả, giảm thiểu độc tính và tác dụng phụ. Kết quả của các thử nghiệm lâm sàng đang được triển khai sẽ góp phần đưa ra chiến lược điều trị và mở ra triển vọng mới, kéo dài khả năng sống và điều trị dứt cho bệnh nhân ung thư âm hộ.

 

Tài liệu tham khảo

  1. Siegel RL, Kratzer TB, Giaquinto AN, Sung H, Jemal A. Cancer statistics, 2025. CA Cancer J Clin. 2025 Jan-Feb;75(1):10-45. doi: 10.3322/caac.21871. Epub 2025 Jan 16. PMID: 39817679; PMCID: PMC11745215.
  2. Ayala-Peacock DN, Chadha M. Advances in Vulvar Cancer: A Radiation Oncology Perspective. Cancers (Basel). 2025 Jul 22;17(15):2415. doi: 10.3390/cancers17152415. PMID: 40805118; PMCID: PMC12345584.
  3. Heller DS, Day T, Allbritton JI, Scurry J, Radici G, Welch K, Preti M; ISSVD Difficult Pathologic Diagnoses Committee. Diagnostic Criteria for Differentiated Vulvar Intraepithelial Neoplasia and Vulvar Aberrant Maturation. J Low Genit Tract Dis. 2021 Jan 1;25(1):57-70. doi: 10.1097/LGT.0000000000000572. PMID: 33105449; PMCID: PMC7748053.
  4. Garganese G, Inzani F, Fragomeni SM, Mantovani G, Della Corte L, Piermattei A, Santoro A, Angelico G, Giacò L, Corrado G, Fagotti A, Zannoni GF, Scambia G. The Vulvar Immunohistochemical Panel (VIP) Project: Molecular Profiles of Vulvar Squamous Cell Carcinoma. Cancers (Basel). 2021 Dec 19;13(24):6373. doi: 10.3390/cancers13246373. PMID: 34944993; PMCID: PMC8699435.
  5. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology. Vulva Version 1.2025; National Comprehensive Cancer Network: Plymouth Meeting, PA, USA, 2025. Available online: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/ vulvar.pdf (accessed on 1 May 2025).
  6. Oonk MHM, Slomovitz B, Baldwin PJW, van Doorn HC, van der Velden J, de Hullu JA, Gaarenstroom KN, Slangen BFM, Vergote I, Brännström M, van Dorst EBL, van Driel WJ, Hermans RH, Nunns D, Widschwendter M, Nugent D, Holland CM, Sharma A, DiSilvestro PA, Mannel R, Boll D, Cibula D, Covens A, Provencher D, Runnebaum IB, Luesley D, Ellis P, Duncan TJ, Tjiong MY, Cruickshank DJ, Kjølhede P, Levenback CF, Bouda J, Kieser KE, Palle C, Spirtos NM, O'Malley DM, Leitao MM, Geller MA, Dhar K, Asher V, Tamussino K, Tobias DH, Borgfeldt C, Lea JS, Bailey J, Lood M, Eyjolfsdottir B, Attard-Montalto S, Tewari KS, Manchanda R, Jensen PT, Persson P, Van Le L, Putter H, de Bock GH, Monk BJ, Creutzberg CL, van der Zee AGJ. Radiotherapy Versus Inguinofemoral Lymphadenectomy as Treatment for Vulvar Cancer Patients With Micrometastases in the Sentinel Node: Results of GROINSS-V II. J Clin Oncol. 2021 Nov 10;39(32):3623-3632. doi: 10.1200/JCO.21.00006. Epub 2021 Aug 25. PMID: 34432481; PMCID: PMC8577685.
  7. Woelber L, Prieske K, Eulenburg CZ, Corradini S, Petersen C, Bommert M, Blankenstein T, Hilpert F, de Gregorio N, Iborra S, Sehouli J, Ignatov A, Hillemanns P, Fuerst S, Strauss HG, Baumann K, Beckmann MW, Mustea A, Mahner S, Jaeger A. Adjuvant radiotherapy and local recurrence in vulvar cancer - a subset analysis of the AGO-CaRE-1 study. Gynecol Oncol. 2022 Jan;164(1):68-75. doi: 10.1016/j.ygyno.2021.11.004. Epub 2021 Nov 16. PMID: 34794839.
  8. Horowitz NS, Deng W, Peterson I, Mannel RS, Thompson S, Lokich E, Myers T, Hanjani P, O'Malley DM, Chung KY, Miller DS, Ueland FR, Dizon DS, Miller A, Mayadev JS, Leath CA 3rd, Monk BJ. Phase II Trial of Cisplatin, Gemcitabine, and Intensity-Modulated Radiation Therapy for Locally Advanced Vulvar Squamous Cell Carcinoma: NRG Oncology/GOG Study 279. J Clin Oncol. 2024 Jun 1;42(16):1914-1921. doi: 10.1200/JCO.23.02235. Epub 2024 Apr 4. PMID: 38574312; PMCID: PMC11585925.
  9. Shapira-Frommer R, Mileshkin L, Manzyuk L, Penel N, Burge M, Piha-Paul SA, Girda E, Lopez Martin JA, van Dongen MGJ, Italiano A, Xu L, Jin F, Norwood K, Ott PA. Efficacy and safety of pembrolizumab for patients with previously treated advanced vulvar squamous cell carcinoma: Results from the phase 2 KEYNOTE-158 study. Gynecol Oncol. 2022 Aug;166(2):211-218. doi: 10.1016/j.ygyno.2022.01.029. Epub 2022 Mar 28. PMID: 35361487.
  10. Thayer EG, Weirich ML, Roecker ZA, Brenner SE, Remick JS, Patel AB, Starbuck KD. Induction chemotherapy with cemiplimab in a patient with coexistent vulvar cancer and autoimmune disease: A case report. Gynecol Oncol Rep. 2024 Aug 14;55:101487. doi: 10.1016/j.gore.2024.101487. PMID: 39252763; PMCID: PMC11381613.
  11. Tewari KS, Monk BJ, Vergote I, Miller A, de Melo AC, Kim HS, Kim YM, Lisyanskaya A, Samouëlian V, Lorusso D, Damian F, Chang CL, Gotovkin EA, Takahashi S, Ramone D, Pikiel J, Maćkowiak-Matejczyk B, Guerra Alía EM, Colombo N, Makarova Y, Rischin D, Lheureux S, Hasegawa K, Fujiwara K, Li J, Jamil S, Jankovic V, Chen CI, Seebach F, Weinreich DM, Yancopoulos GD, Lowy I, Mathias M, Fury MG, Oaknin A; Investigators for GOG Protocol 3016 and ENGOT Protocol En-Cx9. Survival with Cemiplimab in Recurrent Cervical Cancer. N Engl J Med. 2022 Feb 10;386(6):544-555. doi: 10.1056/NEJMoa2112187. PMID: 35139273.
  12. Meric-Bernstam F, Makker V, Oaknin A, Oh DY, Banerjee S, González-Martín A, Jung KH, Ługowska I, Manso L, Manzano A, Melichar B, Siena S, Stroyakovskiy D, Fielding A, Ma Y, Puvvada S, Shire N, Lee JY. Efficacy and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Expressing Solid Tumors: Primary Results From the DESTINY-PanTumor02 Phase II Trial. J Clin Oncol. 2024 Jan 1;42(1):47-58. doi: 10.1200/JCO.23.02005. Epub 2023 Oct 23. PMID: 37870536; PMCID: PMC10730032.
  13. Meric-Bernstam F, Beeram M, Hamilton E, Oh DY, Hanna DL, Kang YK, Elimova E, Chaves J, Goodwin R, Lee J, Nabell L, Rha SY, Mayordomo J, El-Khoueiry A, Pant S, Raghav K, Kim JW, Patnaik A, Gray T, Davies R, Ozog MA, Woolery J, Lee KW. Zanidatamab, a novel bispecific antibody, for the treatment of locally advanced or metastatic HER2-expressing or HER2-amplified cancers: a phase 1, dose-escalation and expansion study. Lancet Oncol. 2022 Dec;23(12):1558-1570. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00621-0. Epub 2022 Nov 16. PMID: 36400106.
  14. Available online: https://ctv.veeva.com/study/stratification-of-vulvar-squamous-cell-carcinoma-by-hpv-and-p53-status-to-guide-excision (accessed on 1 May 2025).
  15. Ashmore S, Crafton SM, Miller EM, Krivak TC, Glaser SM, Teterichko SR, Sukumvanich P, Viswanathan AN, Beriwal S, Horne ZD. Optimal overall treatment time for adjuvant therapy for women with completely resected, node-positive vulvar cancer. Gynecol Oncol. 2021 Apr;161(1):63-69. doi: 10.1016/j.ygyno.2021.01.003. Epub 2021 Jan 23. PMID: 33500149.
  16. Perrone AM, Ferioli M, Argnani L, De Terlizzi F, Pirovano C, Covarelli P, Dondi G, Tesei M, De Crescenzo E, Ravegnini G, Galuppi A, Morganti AG, De Iaco P. Quality of Life with Vulvar Carcinoma Treated with Palliative Electrochemotherapy: The ELECHTRA (ELEctroCHemoTherapy vulvaR cAncer) Study. Cancers (Basel). 2021 Apr 1;13(7):1622. doi: 10.3390/cancers13071622. PMID: 33915692; PMCID: PMC8036723.