CN. Đỗ Dương Ngọc – IVF Vạn Hạnh
Bệnh nhân có dự trữ buồng trứng thấp (Poor Ovarian Reserve - POR) luôn là một thách thức lớn trong thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) do số lượng noãn thu được ít, tỷ lệ hủy chu kỳ cao và tỷ lệ sinh sống thấp. Bài tổng quan này tổng hợp các bằng chứng lâm sàng mới nhất từ năm 2024 và 2025 nhằm so sánh hiệu quả của các phác đồ kích thích buồng trứng khác nhau (GnRH antagonist, PPOS, kích thích nhẹ, Clomiphene Citrate kéo dài) và vai trò của chiến lược tích lũy noãn.
1. Tiêu chuẩn chẩn đoán
Trong lịch sử, tiêu chuẩn Bologna (2011) được sử dụng rộng rãi nhưng có hạn chế do không phân tầng được tiên lượng bệnh nhân cụ thể. Gần đây, tiêu chuẩn POSEIDON (Patient-Oriented Strategies Encompassing Individualized Oocyte Number) đã được áp dụng để thay thế, tập trung vào số lượng và chất lượng noãn thay vì chỉ dựa vào tuổi và các yếu tố nguy cơ đơn thuần.
Theo phân loại POSEIDON, phụ nữ ở mọi lứa tuổi đều có thể được chẩn đoán là POR nếu các thông số dự trữ buồng trứng của họ thấp: số lượng noãn thu được ít, số lượng phôi chuyển thấp, tỷ lệ hủy chu kỳ cao và tỷ lệ thai lâm sàng thấp.
2. So sánh hiệu quả của các phác đồ kích thích buồng trứng
Nghiên cứu hồi cứu lớn được công bố trên Serican Journal of Medicine năm 2024 (1) nhằm so sánh các phác đồ kích thích buồng trứng khác nhau trên bệnh nhân POR theo tiêu chuẩn POSEIDON. Các phác đồ bao gồm: PPOS (Kích thích buồng trứng sử dụng Progestin), chu kỳ tự nhiên sửa đổi (Modified Natural), kích thích hoàng thể (Corpus Luteum), GnRH antagonist và kích thích nhẹ (Minor stimulation).
2.1. Phác đồ GnRH Antagonist
Đây vẫn là phác đồ tiêu chuẩn được sử dụng rộng rãi. Kết quả nghiên cứu cho thấy:
Ưu điểm: Phác đồ GnRH antagonist mang lại số lượng noãn thu được và số noãn thụ tinh cao hơn so với các nhóm khác (tương đương PPOS nhưng cao hơn nhóm kích thích nhẹ). Đặc biệt, tỷ lệ phôi có thể chuyển, tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ thai lâm sàng trong chu kỳ chuyển phôi tươi cao hơn đáng kể so với các nhóm còn lại.
Đặc điểm chu kỳ: Thời gian kích thích và tổng liều gonadotropin (Gn) cao hơn so với phác đồ kích thích nhẹ và chu kỳ tự nhiên.
Kết luận: Trong chuyển phôi tươi, GnRH antagonist gắn liền với tỷ lệ thai lâm sàng cao hơn. (1)
2.2. Phác đồ PPOS (Progestin-Primed Ovarian Stimulation)
Phác đồ PPOS sử dụng progestin đường uống để ngăn đỉnh LH, thay thế cho GnRH analogue.
Hiệu quả: Nghiên cứu chỉ ra rằng PPOS có hiệu quả tương đương GnRH antagonist về số lượng noãn thu được và số noãn thụ tinh (1).
Cơ chế: Nồng độ progestin cao ức chế vùng dưới đồi và tuyến yên thông qua cơ chế phản hồi âm (negative feedback), giúp ngăn ngừa sự phóng thích FSH và LH sớm.
Hạn chế: Do tác động của progestin lên nội mạc tử cung, phôi không thể chuyển tươi mà bắt buộc phải đông lạnh toàn bộ để chuyển phôi trữ.
2.3. Phác đồ chu kỳ tự nhiên sửa đổi và kích thích nhẹ
Đặc điểm: Sử dụng liều thấp gonadotropin hoặc các thuốc uống như Clomiphene/Letrozole. Nhóm này có ưu điểm là tổng liều thuốc thấp và thời gian dùng thuốc ngắn.
Nhược điểm: Số lượng noãn thu được và số phôi tạo thành thấp hơn đáng kể so với nhóm GnRH antagonist và PPOS.
Nguy cơ rụng trứng sớm: Tỷ lệ rụng trứng sớm trong nhóm chu kỳ tự nhiên sửa đổi cao nhất (10.33%), so với chỉ 1.86% ở nhóm GnRH antagonist và 1.10% ở nhóm PPOS. Điều này dẫn đến tỷ lệ hủy chu kỳ cao hơn. (1)
3. Phác đồ mới: long cc protocol
Nghiên cứu mới được công bố trên Journal of Assisted Reproduction and Genetics (tháng 2/2025) đề xuất một cách tiếp cận sáng tạo: sử dụng Clomiphene Citrate (CC) suốt quá trình kích thích buồng trứng thay vì chỉ dùng 5 ngày đầu như truyền thống, nhằm thay thế hoàn toàn GnRH antagonist. (3)
3.1. Cơ sở lý thuyết
CC là chất đối kháng thụ thể estrogen, thường được dùng 5 ngày đầu để kích thích giải phóng FSH nội sinh.
Tuy nhiên, cơ chế kháng estrogen của CC cũng có khả năng ngăn chặn đỉnh LH (vốn cần phản hồi dương của estradiol), do đó có thể ngăn rụng trứng sớm hiệu quả nếu duy trì dùng thuốc đến ngày tiêm trigger.
3.2. Thiết kế phác đồ "Long CC"
Bệnh nhân dùng CC 100 mg/ngày từ ngày 2-3 chu kỳ kinh nguyệt cho đến ngày tiêm trigger.
Kết hợp với FSH liều cao (450 IU). Không sử dụng GnRH antagonist và không bổ sung LH ngoại sinh (vì CC giúp tăng LH nội sinh).
So sánh với phác đồ truyền thống: CC 5 ngày đầu + GnRH antagonist khi nang >14 mm.
3.3. Kết quả lâm sàng
Nghiên cứu trên 361 chu kỳ Long CC so với 108 chu kỳ truyền thống cho thấy: (3)
Hiệu quả thu noãn: Không có sự khác biệt về số lượng noãn trưởng thành (MII) thu được giữa hai nhóm (P=0.922).
Kiểm soát rụng trứng: Tỷ lệ rụng trứng sớm ở nhóm Long CC thấp hơn đáng kể so với nhóm dùng GnRH antagonist (0.3% so với 3.0%, P=0.019).
Nội tiết: Nồng độ Estradiol và Progesterone ngày trigger ở nhóm Long CC cao hơn, nhưng độ dày nội mạc tử cung tương đương.
Kết cục phôi học: Tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ tạo nang và tỷ lệ phôi lưỡng bội (euploidy) tương đương giữa hai nhóm.
3.4. Ý nghĩa lâm sàng
- Phác đồ Long CC được xem là một lựa chọn "thân thiện với bệnh nhân" và hiệu quả về chi phí cho nhóm bệnh nhân POR:
- Giảm gánh nặng tiêm thuốc (loại bỏ mũi tiêm GnRH antagonist hàng ngày).
- Tiết kiệm chi phí thuốc (CC rẻ hơn nhiều so với GnRH antagonist).
- Ngăn ngừa rụng trứng sớm hiệu quả hơn.
Lưu ý: Do tác dụng kháng estrogen kéo dài, phác đồ này phù hợp nhất với chiến lược trữ phôi toàn bộ và chuyển phôi trữ, mặc dù nghiên cứu không thấy sự làm mỏng nội mạc tử cung đáng kể.
4. Chiến lược tích lũy noãn
Đối với nhóm bệnh nhân POR, đặc biệt là nhóm POSEIDON 4 (lớn tuổi, dự trữ thấp), vấn đề không chỉ là số lượng mà còn là chất lượng noãn (tỷ lệ lệch bội cao) (2).
4.1. Tại sao cần tích lũy?
Vấn đề lệch bội: Phụ nữ lớn tuổi (>35-38 tuổi) có tỷ lệ phôi lệch bội tăng cao. Cơ hội có ít nhất một phôi lưỡng bội (euploid) phụ thuộc chặt chẽ vào tổng số noãn/phôi thu được.
Hiệu quả của PGT-A: Xét nghiệm di truyền tiền làm tổ (PGT-A) giúp chọn phôi tốt, nhưng cần số lượng phôi đủ lớn để chọn lọc. Việc tích lũy noãn qua nhiều chu kỳ giúp tạo ra một đoàn hệ phôi (cohort) đủ lớn để làm PGT-A, tối ưu hóa chi phí và cơ hội.
Cải thiện kết cục thai kỳ: Tích lũy noãn/phôi giúp giảm tỷ lệ bỏ cuộc, giảm tỷ lệ hủy chuyển phôi và tăng tỷ lệ sinh sống cộng dồn.
4.2. Phương pháp thực hiện
Gom noãn/phôi: Thực hiện nhiều chu kỳ kích thích liên tiếp (có thể dùng PPOS hoặc kích thích nhẹ để giảm chi phí).
DuoStim: Kích thích kép (kích thích cả pha nang noãn và pha hoàng thể trong cùng một chu kỳ kinh) giúp rút ngắn thời gian để thu đủ số noãn mong muốn.
Đông lạnh: Kỹ thuật thủy tinh hóa (vitrification) hiện nay cho phép tích lũy noãn/phôi với tỷ lệ sống và chất lượng tương đương noãn tươi. Các nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ phôi lệch bội giữa noãn tươi và noãn trữ lạnh.
5. Bàn luận và khuyến nghị
Các khuyến nghị thực hành lâm sàng cho nhóm bệnh nhân dự trữ buồng trứng thấp như sau:
- Cá thể hóa phác đồ: Không có một phác đồ "tốt nhất" cho mọi bệnh nhân, nhưng phân loại POSEIDON giúp định hướng tốt hơn.
- Đối với bệnh nhân cần chuyển phôi tươi: GnRH Antagonist vẫn là lựa chọn ưu tiên do tỷ lệ thai lâm sàng cao.
- Đối với bệnh nhân có kế hoạch PGT-A hoặc gom phôi: PPOS và Long CC là những lựa chọn tối ưu
- Phác đồ Long CC đã được chứng minh là không thua kém về số noãn thu được so với phác đồ chuẩn, đồng thời giảm đáng kể tỷ lệ rụng trứng sớm (chỉ 0.3%). Đây là giải pháp lý tưởng để giảm chi phí thuốc antagonist và giảm số mũi tiêm cho bệnh nhân.
Chiến lược tích lũy:
- Đối với phụ nữ lớn tuổi (POSEIDON nhóm 4), nên tư vấn chiến lược tích lũy noãn/phôi kết hợp PGT-A. Việc "gom" noãn từ nhiều chu kỳ (tự nhiên sửa đổi, PPOS, hoặc Long CC) giúp tăng cơ hội có phôi chuyển bình thường, khắc phục nhược điểm về chất lượng noãn do tuổi tác.
- Cân nhắc về rụng trứng sớm ở nhóm phác đồ kích thích nhẹ hoặc chu kỳ tự nhiên sửa đổi vì nhóm này có nguy cơ rụng trứng sớm cao nhất (>10%). Cần theo dõi sát hoặc cân nhắc chuyển sang Long CC hoặc PPOS để kiểm soát đỉnh LH tốt hơn.
6. Kết luận
Quản lý bệnh nhân POR đòi hỏi chiến lược linh hoạt. Trong khi phác đồ GnRH antagonist vẫn giữ vai trò chủ đạo cho các chu kỳ chuyển phôi tươi, xu hướng chuyển dịch sang các phác đồ thân thiện và tiết kiệm chi phí như PPOS và Long CC đang ngày càng rõ rệt, đặc biệt trong bối cảnh xu hướng tích lũy noãn, trữ lạnh phôi và chuyển phôi trữ ngày càng sử dụng rộng rãi. Phác đồ Long CC nổi bật với khả năng ngăn ngừa rụng trứng sớm vượt trội và hiệu quả thu noãn ổn định, hứa hẹn là một công cụ đắc lực cho các bác sĩ lâm sàng trong việc điều trị nhóm bệnh nhân khó khăn này.
Tài liệu tham khảo
- Hang Du1,2, Meixian Wang2, Yanbin Shi2, Ruihong Zhang, et al. Clinical effectiveness of different controlled ovarian hyperstimulation schemes on infertility patients with poor ovarian reserve in IVF/ICSI-ET settings. Serican Journal of Medicine, 1(1), 23157.
- Mohamed Elmahdy, Duaa Mohamed, Magda Shouman. Oocyte Accumulation In Low-Ovarian Reserve Women: Do Or Not To Do? Journal of Reproductive Medicine and Embryology, 1(1)
- Rachel S. Mandelbaum, Samuel Melville, Aaron Masjedi, Natasha Raj-Derouin, et al. Clomiphene citrate throughout the duration of ovarian stimulation in patients with diminished ovarian reserve: an approach to decrease costs, reduce injection burden, and prevent premature ovulation. Journal of Assisted Reproduction and Genetics, 42:791-797.
