Tác động của hormone steroid trong kích thích buồng trứng đến sự đồng bộ phôi – nội mạc tử cung và chiến lược tối ưu hóa kết cục IVF

CNSH. Quảng Thị Phước Tín, IVFMD SIH - Bệnh viện Phụ sản Quốc tế Sài Gòn

1. Vai trò của hormone steroid và sự mất cân bằng nội tiết trong kích thích buồng trứng có kiểm soát - COS

1. Điều hòa sinh lý và sự đồng bộ phôi - nội mạc tử cung

Hormone steroid, chủ yếu là estradiol (E₂) và progesterone (P₄) đóng vai trò trung tâm trong điều hòa chức năng sinh sản nữ, từ phát triển và trưởng thành nang noãn, rụng trứng và hình thành hoàng thể đến chuẩn bị nội mạc tử cung (NMTC) cho quá trình làm tổ. Trong chu kỳ tự nhiên, nồng độ E₂ và P₄ dao động trong giới hạn sinh lý và được kiểm soát chặt chẽ bởi trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng, giúp đảm bảo sự phối hợp nhịp nhàng giữa buồng trứng và NMTC [1].

Dưới tác động của FSH, tế bào hạt của nang trội tiết E₂ kích thích tăng sinh và dày lên của NMTC. Sau rụng trứng, hoàng thể tiết P₄, khởi phát quá trình biệt hóa của NMTC và tạo môi trường thuận lợi cho sự làm tổ. Sự chuyển tiếp chính xác về thời gian giữa pha tăng sinh (do E₂ kiểm soát) và pha chế tiết (do P₄ kiểm soát) hình thành “cửa sổ làm tổ” (Window of Implantation – WOI) kéo dài khoảng 4–5 ngày, lúc này NMTC đạt khả năng tiếp nhận tối ưu. Sự đồng bộ giữa giai đoạn phát triển của phôi (thường vào ngày 5–6 sau thụ tinh) và mức độ trưởng thành của NMTC trong WOI là yếu tố quyết định sự thành công của quá trình làm tổ và kết cục IVF [2].

2. Sự rối loạn nội tiết trong kích thích buồng trứng có kiểm soát - COS

Trong các chu kỳ hỗ trợ sinh sản, gonadotropin ngoại sinh được sử dụng trong phác đồ kích thích buồng trứng có kiểm soát (controlled ovarian stimulation - COS) nhằm huy động nhiều nang noãn cho IVF. Tuy nhiên, liều gonadotropin quá cao làm hoạt hóa quá mức con đường tổng hợp steroid trong tế bào hạt, dẫn đến nồng độ E₂ và P₄ tăng bất thường và tạo môi trường nội tiết “phi sinh lý”. Tình trạng này đặc biệt thường gặp ở bệnh nhân (BN) quá kích buồng trứng hoặc mắc hội chứng buồng trứng đa nang (Polycystic Ovary Syndrome - PCOS) [3].

Hơn nữa, việc lựa chọn phác đồ COS (GnRH agonist dài hoặc GnRH antagonist) có thể ảnh hưởng đến nguy cơ P₄ tăng sớm thông qua điều hòa LH nội sinh. Sự mất cân bằng nội tiết này là yếu tố then chốt làm rối loạn đồng bộ phôi - NMTC và ảnh hưởng kết cục IVF, do đó việc theo dõi và xác định sớm nồng độ bất thường của các hormone steroid trong COS, đặc biệt là E₂ và P₄ là rất cần thiết [3].

Việc đánh giá tình trạng nội tiết giúp cá thể hóa phác đồ kích thích buồng trứng và lựa chọn chiến lược chuyển phôi tối ưu (chuyển phôi tươi hay trữ phôi toàn bộ (Freeze-all)), nhằm nâng cao khả năng tiếp nhận của nội mạc và hiệu quả điều trị IVF. Bài viết này nhằm mục đích tổng hợp các bằng chứng gần đây về tác động của E₂ và P₄ tăng cao trong COS đối với chiến lược chuyển phôi và kết cục IVF, đồng thời đề xuất định hướng cho thực hành lâm sàng.

2. Bằng chứng lâm sàng về rối loạn nội tiết và kết cục chuyển phôi tươi (ET)

Trong COS sự phát triển đồng thời của nhiều nang noãn dưới tác dụng của GnRH ngoại sinh (FSH hoặc hMG), dẫn đến hai bất thường chính: nồng độ E₂ tăng cao quá mức và P₄ tăng sớm. Các bằng chứng lâm sàng chỉ ra rằng cả hai bất thường này đều gây ảnh hưởng tiêu cực rõ rệt đến kết cục chuyển phôi tươi (Fresh embryo transfer - ET) do làm rối loạn chức năng NMTC.

1. Estradiol tăng cao và các bất lợi trong chuyển phôi tươi

Trong COS, nồng độ E₂ huyết thanh có thể tăng gấp 5–10 lần so với đỉnh sinh lý, thậm chí cao hơn khoảng 10–20 lần trong các trường hợp quá kích buồng trứng [4]. Mức E₂ quá cao tạo môi trường nội tiết "phi sinh lý", làm giảm khả năng tiếp nhận phôi và tỷ lệ thai lâm sàng trong chu kỳ ET. Thay vì hỗ trợ, E₂ cao được chứng minh là gây ra sự giảm điều hòa của các thụ thể P₄ và làm rối loạn biểu hiện của các gene chính liên quan đến quá trình làm tổ.

Các nghiên cứu về khả năng tiếp nhận nội mạc (trước năm 2010) tập trung vào biểu hiện gene và thụ thể hormone của NMTC. Trong cửa sổ làm tổ, nhiều gene được điều hòa bất thường và sự rối loạn các marker như thụ thể estrogen, LIF và integrin có thể làm giảm tính tiếp nhận. Một số nghiên cứu cũng ghi nhận tác động bất lợi của thuốc và kích thích buồng trứng như hoạt tính kháng estrogen của omeprazole và sự tăng biểu hiện gene apoptosis. Do đó, các nghiên cứu gần đây hướng đến các phác đồ ít ảnh hưởng đến nội mạc, điển hình là letrozole [5].

Ngoài các biến đổi ở mức độ gen và thụ thể hormone, các bất thường liên quan đến hệ thống mạch máu cũng được ghi nhận là yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng NMTC. Đặc biệt, trong IVF nồng độ E₂ huyết thanh tăng cao đã được báo cáo có mối liên hệ với nguy cơ tăng nhẹ các bất thường về mạch máu nhau thai [6].

Tuy nhiên, trong phân tích hồi cứu lớn gần đây cho thấy E₂ cao trong COS không ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng phôi mà chủ yếu tác động lên NMTC, gây rối loạn sự đồng bộ NMTC. Nghiên cứu của Huang và cộng sự (2023) đã củng cố điều này khi chứng minh nồng độ E₂ cao trong COS không ảnh hưởng đến tỷ lệ trẻ sinh sống tích lũy trong các chu kỳ trữ phôi toàn bộ (freeze all) [4]. Do đó, chiến lược trữ phôi toàn bộ “freeze all” trong các chu kỳ quá kích buồng trứng và E₂ cao nhằm loại bỏ ảnh hưởng nội tiết bất lợi, cho phép NMTC được phục hồi trong một chu kỳ chuyển phôi trữ lạnh (Frozen Embryo Transfer - FET) sinh lý hơn.

2. Progesterone tăng sớm và sự mất đồng bộ phôi - nội mạc tử cung

Hiện tượng P₄ tăng sớm được định nghĩa là sự gia tăng bất thường nồng độ P₄ vào cuối pha nang noãn (trước khi tiêm hCG) và xuất hiện khoảng 5- 35% (một số báo cáo khác 5–38%) các chu kỳ COS. Cơ chế chủ yếu do lutein hóa sớm một phần tế bào hạt của các nang lớn dưới tác động của gonadotropin ngoại sinh liều cao hoặc sự gia tăng nhẹ LH nội sinh [7]. Đây là yếu tố tiên lượng quan trọng ảnh hưởng đến kết cục chuyển phôi tươi.

P₄ rất quan trọng trong sự phát triển tuyến NMTC và khởi phát các thay đổi cần thiết cho quá trình làm tổ. P₄ tăng sớm dẫn đến mô đệm NMTC phát triển sớm hơn đáng kể từ 0,3 đến 1,0 ngày và tỷ lệ bất đồng bộ giữa tuyến (các tế bào tạo nên các tuyến NMTC, tiết chất dinh dưỡng) và mô đệm cũng cao hơn đáng kể. P₄ cao vào ngày tiêm hCG còn làm tăng đáng kể số lượng tế bào tiêu diệt tự nhiên ở tử cung (uterine Natural Killer cells - uNK) thông qua kích thích các mô đệm tiết cytokine và chemerin, thúc đẩy uNK ngoại vi xâm nhập vào các tế bào mô đệm, gây rối loạn cân bằng miễn dịch cục bộ trong NMTC. Đồng thời, nồng độ P₄ cao ảnh hưởng đến biểu hiện thụ thể E₂ (Estrogen Receptor- ER) và P₄ (Progesterone Receptor - PR) làm thay đổi sự biểu hiện các gen đặc hiệu trong NMTC, bao gồm tăng biểu hiện của protease pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A) có chức năng phân cắt protein liên quan đến yếu tố điều hòa tăng trưởng [8].

Sự tác động của P₄ lên biểu hiện gen của NMTC được chứng minh là phụ thuộc vào liều lượng. Ở ngưỡng lâm sàng, P₄ ≥ 1,5 ng/mL vào ngày tiêm hCG (một số tác giả khác đề xuất ngưỡng thấp hơn, khoảng 1,1 ng/mL, tùy thuộc đặc điểm bệnh nhân và phác đồ), cho thấy tỷ lệ làm tổ và trẻ sinh sống sau ET giảm rõ rệt. Cụ thể, khi P₄ từ dưới 0,9 ng/ml - 1,5 ng/ml, chỉ có một số lượng nhỏ gen NMTC biểu hiện khác biệt. Tuy nhiên, khi nồng độ P₄ >1,5 ng/ml, đã có sự gia tăng đáng kể về số lượng gen biểu hiện khác biệt, cho thấy nồng độ P₄ cao hơn sẽ kích hoạt một loạt các thay đổi phân tử trong NMTC, làm giảm nghiêm trọng khả năng tiếp nhận phôi [8].

Để tăng tính tiên lượng, một số nghiên cứu gần đây cho thấy tốc độ tăng P₄ được tính là sự thay đổi P₄ trong 2-3 ngày cuối của pha nang noãn, đây có thể là chỉ số tiên lượng mạnh hơn so với nồng độ P₄ vào ngày tiêm hCG, đặc biệt trong các phác đồ GnRH antagonist [7]. Tốc độ tăng P₄ nhanh cho thấy sự biệt hóa NMTC diễn ra mạnh mẽ và nhanh chóng hơn, làm WOI bị đóng sớm hơn.

3. Mất cân bằng steroid cục bộ (trong dịch nang) và tác động kép trong COS

Ngoài E₂ và P₄, nhiều steroid khác cũng góp phần tạo nên môi trường nội tiết buồng trứng và ảnh hưởng đáng kể đến kết cục IVF. Trong các chu kỳ COS, môi trường vi mô buồng trứng, cụ thể là dịch nang noãn (Follicular Fluid - FF) biến đổi rõ rệt dưới tác động của gonadotropin. Các nghiên cứu cho thấy nồng độ E₂, progestogen (như 17-OH-progesterone và một số đồng phân hiếm gặp như 17α-estradiol), cùng androgen trong FF tăng đáng kể và xuất hiện đặc trưng trong FF của các chu kỳ điều trị vô sinh nhưng lại hiếm khi thấy trong mô buồng trứng bình thường, điều này phản ánh tình trạng quá kích nội tiết cục bộ [9].

 Những biến đổi này có thể tác động trực tiếp đến chức năng nang noãn, chất lượng noãn và sự phát triển phôi, Yu và cộng sự (2022) gợi ý rằng nồng độ steroid và gonadotropin trong FF có thể dự đoán tiềm năng phát triển phôi, mặc dù ảnh hưởng trực tiếp của nồng độ E₂ cao lên chất lượng noãn vẫn còn gây tranh luận [9].

Phân tích FF cho thấy nồng độ E₂ và nhiều steroid khác trong FF cao hơn đáng kể so với huyết thanh, điều này phản ánh sự kích hoạt quá mức hệ thống enzyme tổng hợp steroid trong tế bào hạt [9].

Bên cạnh đó, sự gia tăng bất thường nồng độ androgen, đặc biệt ở các BN quá kích buồng trứng hoặc PCOS, được ghi nhận có thể làm giảm khả năng tiếp nhận của NMTC. Matsuyama và cộng sự (2024) cho thấy sự gia tăng androgen kèm LH cao gây rối loạn chức năng buồng trứng, kích hoạt apoptosis ở tế bào hạt, làm giảm chất lượng noãn – phôi, tăng sảy thai sớm và giảm tỷ lệ làm tổ ngay cả khi chuyển phôi tốt [10]. Ở mức nội mạc, androgen tăng và mất cân bằng LH/FSH làm rối loạn chu kỳ nội mạc, giảm P₄ và LIF—các yếu tố thiết yếu cho sự tiếp nhận phôi, ức chế phát triển NMTC và màng rụng hóa (tế bào mô đệm biến đổi thành tế bào màng rụng sau phóng noãn). Kháng insulin đặc trưng của PCOS gây rối loạn chuyển hóa glucose và kháng progesterone, làm giảm khả năng tiếp nhận nội mạc và tăng nguy cơ sảy thai. Tóm lại, khi androgen tăng sẽ làm giảm LIF và kháng insulin, đây là các cơ chế làm suy giảm chức năng NMTC ở phụ nữ PCOS [10].

Ngoài ra, cortisone trong FF tăng cao tương quan nghịch với tỷ lệ thai lâm sàng trong chuyển phôi tươi, với ngưỡng cortisone ≥ 15.81 ng/mL được xem là chỉ dấu tiên lượng xấu và có độ chính xác cao [11].

Tổng hợp các bằng chứng cho thấy mất cân bằng steroid cục bộ trong COS không chỉ ảnh hưởng đến sự trưởng thành và chức năng của noãn, mà còn gây rối loạn đồng bộ nội tiết giữa buồng trứng và NMTC. Đây là cơ sở quan trọng để lựa chọn chiến lược chuyển phôi phù hợp, trong đó chuyển phôi trữ đông (FET) được ưu tiên ở các chu kỳ có nồng độ E₂ và P₄ tăng cao nhằm tối ưu hóa khả năng làm tổ và cải thiện kết cục IVF.

3. Cơ chế phân tử tác động lên nội mạc tử cung và cửa sổ làm tổ

Sự mất cân bằng nội tiết sinh lý giữa buồng trứng và NMTC trong COS diễn ra ở cấp độ phân tử và tế bào. Hiểu rõ các cơ chế này giúp giải thích sự lệch pha WOI so với giai đoạn phát triển của phôi.

1. E2 tăng cao và rối loạn điều hòa thụ thể nội mạc tử cung

Mặc dù E₂ cần thiết cho sự phát triển của NMTC, nhưng nồng độ E₂ quá cao trong COS lại gây bất lợi trong môi trường nội tiết thông qua sự giảm điều hòa thụ thể P₄, dẫn đến giảm mật độ hoặc chức năng thụ thể P₄ trên NMTC [12], giảm độ nhạy của NMTC với P₄ và gây rối loạn quá trình biệt hóa. Hơn nữa E₂ cao còn gây biến đổi biểu hiện gene tiếp nhận phôi, từ đó ức chế mạng lưới các gene chỉ điểm quan trọng cho WOI.

Các nghiên cứu về phân tích bộ gene NMTC và các nghiên cứu biểu hiện gene chuyên sâu đã chứng minh rằng các gene như: HOXA10 (quan trọng cho biệt hóa và bám dính), LIF, Integrin alpha-v beta-3 (αvβ3) bị ức chế đáng kể. Sự ức chế này làm cho NMTC giảm tính tiếp nhận phôi, dẫn đến tình trạng “quá trưởng thành” và lệch pha làm tổ [13]. Ngoài ra, các yếu tố phiên mã cùng các con đường tín hiệu điều hòa stress oxy hóa và phản ứng viêm cũng bị rối loạn, góp phần làm suy giảm khả năng tiếp nhận phôi của nội mạc tử cung.

2. Progesterone tăng sớm và cơ chế đóng sớm cửa sổ làm tổ (WOI)  

P₄ tăng sớm là nguyên nhân trực tiếp thúc đẩy biệt hóa sớm NMTC, làm dịch chuyển và đóng sớm WOI. Cơ chế chính là sự kích hoạt biệt hóa sớm do P₄ tăng trước thời điểm sinh lý, NMTC chuyển từ pha tăng sinh sang pha chế tiết (biệt hóa) sớm hơn (tiền biệt hóa), hình thành pinopode sớm và đóng sớm cửa sổ làm tổ, kết quả là làm dịch chuyển toàn bộ WOI về phía trước. Trong khi đó, phôi cần thời gian để phát triển đến giai đoạn làm tổ thích hợp (ngày thứ 3 hoặc thứ 5 sau chọc hút), nên khi phôi đã sẵn sàng thì NMTC đã vượt qua thời điểm tiếp nhận tối ưu, gây lệch pha phôi - NMTC và dẫn tới thất bại làm tổ [7].

Ngoài giá trị P₄, tỷ lệ E₂/P₄ cuối pha nang noãn cũng phản ánh sự chuyển pha sớm của nội mạc, tỷ lệ E₂/P₄ thấp cho thấy NMTC đã bắt đầu bước vào giai đoạn chế tiết. Phân tích biểu hiện gene cho thấy sự tăng progesterone trước khi phóng noãn làm nội mạc chuyển từ giai đoạn tiền tiếp nhận sang giai đoạn tiếp nhận [14]. Bên cạnh đó, nhiều nghiên cứu báo cáo rằng ngưỡng P₄ > 1.1–1.5 ng/mL vào ngày tiêm hCG thường được xem là ngưỡng cảnh báo cho khả năng kích hoạt biệt hóa nội mạc sớm và lệch “đồng hồ sinh học” nội mạc [15].

Như vậy, trong COS cả E₂ tăng quá mức và P₄ tăng sớm đều là hệ quả trực tiếp của quá trình kích thích đa nang và đều góp phần gây mất đồng bộ phôi - NMTC. P₄ tăng sớm là nguyên nhân trực tiếp gây ra sự trưởng thành NMTC sớm và đóng WOI, trong khi E₂ cao làm giảm khả năng tiếp nhận của NMTC thông qua rối loạn điều hòa thụ thể và biểu hiện gene. Hai cơ chế này phối hợp dẫn đến giảm khả năng làm tổ và ảnh hưởng bất lợi đến kết cục IVF. 

4. Chiến lược chuyển phôi cá thể hóa

1. Cơ sở khoa học và chỉ định Freeze-all

Việc nhận diện tác động bất lợi của E₂ tăng cao và P₄ tăng sớm trong chu kỳ COS là nền tảng quan trọng để lựa chọn chiến lược chuyển phôi. Các bằng chứng cho thấy sự lệch pha NMTC do steroid tăng sớm là vấn đề về thời gian và biểu hiện gene, không thể khắc phục bằng việc nuôi cấy phôi đến ngày 5. Do đó, việc chuyển phôi tươi (N3 hay N5) đều không được khuyến nghị trong các chu kỳ có rối loạn nội tiết rõ rệt.

Một nghiên cứu hồi cứu lớn trên 4.072 chu kỳ trữ phôi toàn bộ (freeze-all) khẳng định P₄ tăng sớm (P₄ ≥ 1.5 ng/mL vào ngày tiêm hCG) không làm giảm tỷ lệ trẻ sinh sống (Cumulative Live Birth Rate- CLBR) và không ảnh hưởng đến chất lượng phôi (kể cả phôi ngày 5), mà chỉ ảnh hưởng đến khả năng tiếp nhận NMTC khiến lợi thế chọn lọc tự nhiên của phôi N5 không còn nếu chuyển phôi tươi. Do đó, trong các chu kỳ có E₂/P₄ tăng sớm, cả phôi N3 và N5 đều không nên chuyển phôi tươi [16].

Chiến lược Freeze-all được lựa chọn nhằm tách biệt phôi ra khỏi môi trường nội tiết bất lợi của COS và chuyển vào chu kỳ FET, sau khi NMTC đã được chuẩn bị trong điều kiện sinh lý, đảm bảo WOI được đồng bộ trở lại. Đây là chỉ định được ưu tiên trong các trường hợp có nguy cơ cao, đặc biệt là nguy cơ quá kích buồng trứng (Ovarian Hyperstimulation Syndrome - OHSS), khi E₂ quá cao và AFC lớn. Trong trường hợp này, trữ phôi toàn bộ kết hợp trigger bằng GnRH agonist giúp loại bỏ nguy cơ OHSS nặng. Chỉ định tiếp theo là khi P₄ tăng sớm, với nồng độ P₄ vào ngày tiêm hCG đạt ngưỡng >1.5ng/mL hoặc E₂ quá cao (E₂ > 4000 pg/mL). Cuối cùng, đối với BN PCOS, do nguy cơ OHSS và P₄/ androgen tăng cao nên freeze-all thường là lựa chọn mặc định [7], [16].

2. So sánh kết cục lâm sàng giữa ET và FET

Quyết định lựa chọn chuyển phôi tươi ngày 5 hay chiến lược freeze-all cần được cá thể hóa dựa trên mức độ đáp ứng buồng trứng. Phân tích trên 7.236 chu kỳ IVF cho thấy freeze-all mang lại ưu thế rõ rệt ở nhóm đáp ứng bình thường và đặc biệt là nhóm quá kích buồng trứng, trong đó CLBR đạt 52.2%, vượt trội so với 47.7% ở nhóm chuyển tươi [17]. Điều này phản ánh rằng ở những BN có số lượng noãn lớn, nguy cơ rối loạn nội tiết trong COS cao hơn và việc chuyển phôi sang chu kỳ FET có thể tối ưu hóa khả năng làm tổ và CLBR.

Ngược lại, ở nhóm tiên lượng thấp (ít noãn và ít phôi) dữ liệu từ một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (Randomized Controlled Trial -  RCT) năm 2025 cho thấy freeze-all cho tỷ lệ LBR kém hơn 32% so với 40% ở nhóm chuyển phôi tươi, điều này cho thấy rằng chuyển phôi tươi N5 là lựa chọn hợp lý khi nguồn phôi hạn chế [18]

So sánh giữa ET và FET phản ánh rõ lợi ích và hạn chế của chiến lược freeze-all. Trong các chu kỳ rối loạn nội tiết hoặc OHSS, FET cải thiện đáng kể tỷ lệ thai lâm sàng và LBR so với ET (48.3% vs 39.8%), đồng thời nồng độ E₂ cao trong COS không làm giảm CLBR ở chiến lược freeze-all, cho thấy chất lượng phôi được bảo toàn [4]. Tuy nhiên, FET (đặc biệt là Artificial Frozen Embryo Transfer - AFET) có thể làm tăng nguy cơ các biến chứng sản khoa như tiền sản giật, tăng huyết áp thai kỳ, đái tháo đường thai kỳ, nhau tiền đạo, nhau bong non và trẻ lớn hơn so với tuổi thai (Large for Gestational Age - LGA), chủ yếu liên quan đến thiếu hoàng thể và thay đổi nội tiết/hoạt hóa nhau thai [19]. Ngược lại, FET giúp duy trì hoặc giảm tỷ lệ sinh non tự phát so với ET nhờ tránh tác động stress trong COS. Do đó, khi áp dụng freeze-all, nên ưu tiên chuyển phôi trong chu kỳ tự nhiên (Natural Frozen Embryo Transfer - NFET) để tối ưu cả tỷ lệ làm tổ và kết cục sản khoa.

Đồng thời, để hạn chế tác động bất lợi của steroid cao trong COS, các chiến lược cá thể hóa gồm điều chỉnh liều gonadotropin cho BN PCOS hoặc AFC lớn và sử dụng GnRH agonist trigger thay hCG trong các chu kỳ freeze-all nhằm thúc đẩy luteolysis nhanh, đưa nồng độ E₂ và P₄ về mức cơ bản trước khi chuẩn bị NMTC [3].

Ngoài ra, mặc dù có những trường hợp phù hợp với chiến lược freeze-all, việc quyết định có chuyển phôi tươi hay không cũng nên cần được cân nhắc kỹ, dựa trên đánh giá nội tiết và chất lượng phôi. Theo dữ liệu RCT (The BMJ, 2024) cho thấy chuyển phôi tươi N5 mang lại LBR/lần chuyển cao hơn so với phôi tươi N3 nhờ khả năng chọn lọc phôi tốt hơn, mặc dù CLBR không khác biệt đáng kể giữa hai chiến lược. Khi nội tiết ổn định, chuyển phôi tươi N5 vẫn là lựa chọn tối ưu để cải thiện kết quả ngay lần chuyển đầu tiên [19].

5. Kết luận và khuyến nghị lâm sàng

Nồng độ hormone steroid tăng cao bất thường trong COS là yếu tố nội tiết quan trọng ảnh hưởng đến chiến lược chuyển phôi và kết cục IVF. Sự tăng quá mức của E₂ và sự tăng sớm của P₄ dẫn đến sự mất đồng bộ phôi - NMTC và làm giảm khả năng phôi làm tổ khi ET. Do đó, trong các chu kỳ có nguy cơ cao (P₄ ≥ 1.5 ng/mL hoặc E₂ ≥ 4000 pg/mL) freeze-all nên được ưu tiên cho cả phôi ngày 3 và ngày 5, nhằm đảm bảo phôi được chuyển trong một chu kỳ có nội mạc tối ưu hơn.
Bên cạnh giá trị hormone, các chỉ số động học như P4 và tỷ lệ E₂/P₄ giúp tiên lượng chính xác hơn nguy cơ lệch pha WOI, hỗ trợ cá thể hóa quyết định chuyển phôi. Trong đó, FET tự nhiên nên được ưu tiên khi có thể để duy trì hoạt động hoàng thể sinh lý và giảm biến chứng sản khoa so với FET nhân tạo.
Hiểu rõ mối liên hệ giữa steroid trong COS và khả năng tiếp nhận phôi là cơ sở để tối ưu hóa kết cục IVF. Các nghiên cứu tương lai nên tích hợp dữ liệu hormone, xét nghiệm phân tích khả năng tiếp nhận nội mạc tử cung (ERA - Endometrial Receptivity Analysis) và đặc điểm lâm sàng thông qua trí tuệ nhân tạo và mô hình học máy, hướng tới cá thể hóa thời điểm và chiến lược chuyển phôi.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] DIAS DA SILVA, Isabelle, et al. Unraveling the dynamics of estrogen and progesterone signaling in the endometrium: an overview. Cells, 2024, 13.15: 1236

[2] TAYLOR, Hugh S.; PAL, Lubna; SELI, Emre. Speroff's Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Lippincott Williams & Wilkins, 2025.

[3] KUOKKANEN, Satu; PAL, Lubna. Follicle-stimulating hormone (and luteinizing hormone) in ovarian stimulation: Does the dose matter for cycle success?. Fertility and Sterility, 2023, 119.2: 166-169

[4] HUANG, Jiaan, et al. The effect of peak serum estradiol level during ovarian stimulation on cumulative live birth and obstetric outcomes in freeze-all cycles. Frontiers in Endocrinology, 2023, 14: 1130211.

[5] Liu, Z., Zhang, Z., & Xie, P. (2024). Global research trends in endometrial receptivity from 2000 to 2024: bibliometric analysis. Frontiers in medicine, 11, 1465893.

[6] Minis, E., Cherouveim, P., Kavelidou, M., Jiang, V., Fitz, V., Dimitriadis, I., ... & Souter, I. (2025). The impact of supraphysiologic estradiol levels, on placental pathology among IVF conceived singleton livebirths after fresh embryo transfer. Fertility and Sterility.

[7] SHEN, Zhaoyang, et al. Effect of BMI on the value of serum progesterone to predict clinical pregnancy outcome in IVF/ICSI cycles: a retrospective cohort study. Frontiers in Endocrinology, 2023, 14: 1162302.

[8] Cortés-Vazquez, A., Escobosa, C., Cortés-Algara, A. L., & Moreno-García, J. D. (2022). Novel insights on premature progesterone elevation: a mini-review. JBRA Assisted Reproduction, 26(3), 531.

[9] YU, Li, et al. Follicular fluid steroid and gonadotropic hormone levels and mitochondrial function from exosomes predict embryonic development. Frontiers in Endocrinology, 2022, 13: 1025523.

[10] MATSUYAMA, Satoko; WHITESIDE, Sarah; LI, Shu-Yun. Implantation and decidualization in PCOS: unraveling the complexities of pregnancy. International Journal of Molecular Sciences, 2024, 25.2: 1203.

[11] YANG, Zuwei, et al. Elevated follicular cortisone level is a negative predictor of clinical pregnancy in women undergoing fresh embryo transfer. Heliyon, 2023, 9.7.

[12] WEI, L.; et al. Role of Estradiol Level Before Progesterone Start on Outcomes of Frozen Embryo Transfer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Contraception Medicine, 2024.

[13] LABARTA, Elena, et al. Individualized luteal phase support normalizes live birth rate in women with low progesterone levels on the day of embryo transfer in artificial endometrial preparation cycles. Fertility and Sterility, 2022, 117.1: 96-103.

[14] MARIANO, Mascarenhas, et al. Progesterone/estradiol ratio as a predictor in the ART cycles with premature progesterone elevation on the day of hCG trigger. 2015.

[15] LIM, Yee Cherng, et al. Progesterone level in assisted reproductive technology: a systematic review and meta-analysis. Scientific Reports, 2024, 14.1: 30826.

[16] HUANG, Ling, et al. The impact of late follicular phase progesterone elevation on cumulative live birth rate and embryo quality in 4072 freeze-all cycles. Journal of Clinical Medicine, 2022, 11.24: 7300.

[17] LE, Thi Minh Chau, et al. Fresh versus elective frozen embryo transfer: Cumulative live birth rates of 7,236 IVF cycles. JBRA Assisted Reproduction, 2022, 26.3: 450

[18] SINGH, Bhuchitra, et al. Frozen-thawed embryo transfer: the potential importance of the corpus luteum in preventing obstetrical complications. Fertility and sterility, 2020, 113.2: 252-257.

[19] WANG, Yu, et al. GnRH agonist-only trigger, compared to dual trigger, reduces oocyte retrieval rate in high responders without affecting cumulative live birth rate. Frontiers in Endocrinology, 2024, 15: 1461317.