Nội dung chính

Trong nhiều năm qua, các nghiên cứu thống kê cho thấy nồng độ tinh trùng đã giảm khoảng 50–60% kể từ thế kỷ 20 cho đến nay [1]. Một trong những nguyên nhân hàng đầu được xác định là sự phơi nhiễm phổ biến với các hóa chất gây rối loạn nội tiết (Endocrine-disrupting chemicals – EDCs), trong đó Phthalate đã nổi lên như một tác nhân gây độc tiềm tàng và khó tránh khỏi trong môi trường hiện đại.

Phthalate là một nhóm các hóa chất công nghiệp được sử dụng rộng rãi như chất làm dẻo để tăng tính linh hoạt, độ bền và độ khó gãy của nhựa, đặc biệt là polyvinyl clorua (PVC). Chúng hiện diện trong hầu hết các khía cạnh của đời sống từ bao bì thực phẩm, thiết bị y tế cho đến các sản phẩm chăm sóc cá nhân như mỹ phẩm, sữa tắm, dầu gội,... [2]. Mặc dù có tính ứng dụng cao, khả năng gây rối loạn nội tiết của Phthalate đã dẫn đến những lo ngại nghiêm trọng về tác động lâu dài đối với mật độ, khả năng di động và hình thái của tinh trùng [3].

Phơi nhiễm Phthalate ở người gần như là không thể tránh khỏi do sự hiện diện rộng khắp của chúng. Các hợp chất này có thể rò rỉ vào thực phẩm, nước và không khí, sau đó đi vào cơ thể qua ba con đường chính: ăn uống, hít phải hoặc hấp thụ qua da [4].

Các dạng Phthalate được nghiên cứu nhiều nhất bao gồm [2]:

  • Di(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP): Thường tìm thấy trong nhựa PVC và thiết bị y tế.
  • Di-n-butyl phthalate (DBP): Phổ biến trong các sản phẩm chăm sóc cá nhân (lotion, dầu gội) và một số loại thuốc.
  • Monoethyl phthalate (MEP): Chất chuyển hóa của Diethyl phthalate (DEP), thường gặp trong mỹ phẩm.

Sau khi vào cơ thể, Phthalate được chuyển hóa và bài tiết qua nước tiểu. Tuy nhiên, một số nghiên cứu đã phát hiện ra nồng độ đáng kể của các chất chuyển hóa này trong máu, nước tiểu và cả tinh dịch, ngay cả ở những cá nhân không có tiền sử tiếp xúc nghề nghiệp liên quan [5]. Sự hiện diện trực tiếp trong tinh dịch cho thấy khả năng chúng tác động trực tiếp lên các tế bào mầm sinh tinh và môi trường nuôi dưỡng tinh trùng trong hệ sinh dục nam.

Tác động tiêu cực của Phthalate đối với chất lượng tinh dịch không chỉ dừng lại ở một yếu tố mà thông qua một mạng lưới các cơ chế sinh học phức tạp.

3.1. Rối loạn nội tiết và trục HPG (Hypothalamic-Pituitary-Gonadal)

Phthalate hoạt động như các chất kháng androgen. Chúng can thiệp vào quá trình tổng hợp testosterone bằng cách ức chế hoạt động của các enzyme quan trọng trong tế bào Leydig, tiêu biểu là 17β-hydroxysteroid dehydrogenase (17β-HSD) [6]. Sự sụt giảm testosterone không chỉ làm suy yếu quá trình sinh tinh mà còn ảnh hưởng đến nồng độ protein INSL3 (Insulin-like factor 3), một dấu hiệu thiết yếu cho chức năng của tế bào Leydig và sự phát triển của tế bào mầm sinh tinh. Ngoài ra, phơi nhiễm Phthalate còn làm thay đổi nồng độ hormone FSH, LH và Inhibin B, gây mất cân bằng hệ thống điều hòa sinh tinh [7].

3.2. Stress oxy hóa và tổn thương DNA

Phthalate gây ra tình trạng stress oxy hóa trong tinh hoàn bằng cách kích thích sản sinh quá mức các gốc oxy hóa tự do (Reactive oxygen species – ROS) và làm cạn kiệt các enzyme chống oxy hóa (như catalase). Sự mất cân bằng này dẫn đến [8]:

  • Phân mảnh DNA (DNA Fragmentation Index - DFI): ROS tấn công trực tiếp vào cấu trúc DNA của tinh trùng.
  • Suy giảm chức năng ty thể: Ty thể bị tổn thương làm giảm khả năng sản sinh ATP, dẫn đến tinh trùng không đủ năng lượng để vận động.
  • Phá hủy màng tế bào: Quá trình peroxy hóa lipid làm thay đổi tính toàn vẹn của màng tinh trùng, ảnh hưởng đến khả năng thụ tinh.

Dựa trên các nghiên cứu dịch tễ học và thực nghiệm, sự liên hệ giữa phơi nhiễm Phthalate và sự suy giảm chất lượng tinh dịch được thể hiện rõ rệt qua các thông số sau:

4.1. Mật độ và tổng số lượng tinh trùng

Nhiều bằng chứng chỉ ra mối liên hệ giữa nồng độ Phthalate cao trong cơ thể (đặc biệt là các chất chuyển hóa như MBP, MEHP và MEP) với việc suy giảm mật độ tinh trùng.

  • Mối quan tương quan với mật độ tinh trùng: Các chất chuyển hóa như MBP (từ DBP) và MEP (từ DEP) có mối tương quan nghịch rõ rệt với mật độ tinh trùng ở nam giới trong độ tuổi sinh sản. Một nghiên cứu lớn tại Trung Quốc cho thấy mật độ tinh trùng giảm dần khi nồng độ MBP và MEP trong nước tiểu tăng cao [9].
  • Cửa sổ phơi nhiễm quan trọng: Giai đoạn dậy thì là thời điểm cực kỳ nhạy cảm. Nam giới bị phơi nhiễm với DiNP trong giai đoạn cuối dậy thì có tổng số lượng tinh trùng thấp hơn 30–32% khi trưởng thành so với nhóm ít phơi nhiễm [10].
  • Phơi nhiễm nghề nghiệp: Những công nhân làm việc trong ngành nhựa PVC, tiếp xúc với mức độ DEHP cao, có sự sụt giảm nghiêm trọng về tổng số lượng tinh trùng do hiện tượng chết tế bào theo chương trình (apoptosis) tăng cao [1].

4.2. Khả năng di động (Motility)

Khả năng di động, đặc biệt là di động tiến tới, là thông số dễ bị ảnh hưởng bởi Phthalate.

  • Chất chuyển hóa MCPP được xác định là hợp chất gây hại nhất cho khả năng di động tiến tới của tinh trùng [9].
  • Tác động lâu dài: Nghiên cứu về thuốc mesalamine cho thấy tinh trùng của nam giới sử dụng loại thuốc này (vỏ bọc chứa DBP) bị sụt giảm khả năng di động đáng kể. Đáng chú ý, sự phục hồi sau khi ngừng thuốc diễn ra rất chậm hoặc không hoàn toàn, những nghiên cứu này đặt ra giả thuyết rằng Phthalate có thể gây những tổn thương sâu đối với biểu mô sinh tinh [11].
  • Cơ chế phân tử: Phthalate (đặc biệt là MEHP) có thể gây ra sự tăng vọt canxi nội bào và phosphoryl hóa tyrosine sớm, dẫn đến phản ứng cực đầu giả hoặc "phản ứng tăng động" (hyperactivation) quá sớm, khiến tinh trùng mất khả năng di động khi tiếp cận noãn [12].

4.3. Hình thái tinh trùng (Morphology)

Hình thái bất thường có liên quan đến nguy cơ vô sinh cao nhất trong số các thông số đơn lẻ. Phthalate (đặc biệt là DBP và DEHP) làm tăng tỷ lệ tinh trùng có hình dạng bất thường ở phần đầu và phần đuôi [9].

  • Các chất chuyển hóa MBP, MEHP, và MiBP liên quan đến sự gián đoạn trong quá trình tinh tử kéo dài (giai đoạn cuối của quá trình sinh tinh), dẫn đến các khiếm khuyết về cấu trúc như đầu và đuôi [13].
  • Sự gián đoạn trong giai đoạn spermiogenesis (giai đoạn biệt hóa) do stress oxy hóa được cho là nguyên nhân chính dẫn đến sự trưởng thành không hoàn chỉnh của nhiễm sắc chất (chromatin) [8].
  • Phthalate còn làm giảm hoạt tính của acrosin, một loại enzyme cần thiết để tinh trùng xuyên qua màng trong suốt của noãn, từ đó làm giảm khả năng thụ tinh thành công [14].

4.4. Thể tích tinh dịch

Mặc dù thể tích tinh dịch là thông số ít nhạy cảm nhất, một số nghiên cứu vẫn báo cáo mức giảm trung bình từ 5% đến 9% ở những nhóm có nồng độ DEHP và MBP cao nhất. Điều này được giải thích bởi tính chất kháng androgen của Phthalate làm suy giảm chức năng của túi tinh và tuyến tiền liệt – hai cơ quan đóng góp hơn 90% thể tích dịch tinh [15].

5. Phản ứng không đơn điệu và hiệu ứng lưỡng tính

Một vấn đề phức tạp trong nghiên cứu về Phthalate là phản ứng không đơn điệu (Non-monotonic dose-response - NMDR). Thay vì một mối quan hệ tuyến tính (liều càng cao độc tính càng nhiều), một số nghiên cứu đã quan sát thấy các hiệu ứng lưỡng tính: Trong một số trường hợp, phơi nhiễm ở nồng độ cực thấp (ví dụ với MECPP hoặc MEHHP) đôi khi có liên quan đến việc tăng nhẹ mật độ tinh trùng. Tuy nhiên, đây không phải là tác động tích cực thực sự mà thường là phản ứng hormesis (cơ thể tự bù đắp tạm thời trước một tác nhân gây căng thẳng nhẹ) hoặc do sự bão hòa của các thụ thể hormone ở các ngưỡng nồng độ khác nhau [16]. Điều này làm phức tạp hóa việc thiết lập các "ngưỡng an toàn" về Phthalate vì các tác động gây rối loạn có thể xảy ra ngay cả ở mức phơi nhiễm môi trường rất thấp.

Việc tổng hợp các nghiên cứu về Phthalate gặp khó khăn do sự thiếu thống nhất trong phương pháp luận [17]:

  • Tiêu chuẩn WHO: Các nghiên cứu sử dụng các phiên bản cẩm nang khác nhau (từ phiên bản thứ 4 năm 1999 đến phiên bản thứ 6 năm 2021). Sự thay đổi các ngưỡng giá trị bình thường (ví dụ: hình thái bình thường giảm từ >14% xuống còn 4% theo tiêu chuẩn Kruger nghiêm ngặt) gây khó khăn cho việc so sánh trực tiếp kết quả giữa các nghiên cứu.
  • Phương pháp phân tích: Việc sử dụng phương pháp đếm thủ công qua kính hiển vi (Manual) so với hệ thống phân tích tinh dịch bằng máy tính (CASA) tạo ra sự khác biệt về độ chính xác. CASA cung cấp dữ liệu khách quan hơn về động học (tốc độ, quỹ đạo di chuyển) nhưng có thể bị sai số do nhận diện nhầm các mảnh vụn không phải tinh trùng trong mẫu có nồng độ thấp.
  • Đo lường Phthalate: Hầu hết các nghiên cứu dựa trên mẫu nước tiểu đơn lẻ tại một thời điểm, trong khi chu kỳ sinh tinh kéo dài khoảng 70-90 ngày. Điều này có thể dẫn đến việc phân loại sai mức độ phơi nhiễm thực tế của một cá nhân trong suốt quá trình phát triển tinh trùng.

Tác động của Phthalate không giống nhau ở tất cả mọi người. Các yếu tố như tuổi tác, lối sống, di truyền và chế độ dinh dưỡng đóng vai trò quan trọng:

  • Di truyền: Các biến thể gen (đa hình) trong các gen kiểm soát quá trình chết tế bào như Fas, FasL, và caspase 3 có thể làm trầm trọng thêm tác hại của Phthalate, khiến một số nam giới nhạy cảm hơn với hóa chất này [18].
  • Dinh dưỡng: Một điểm sáng là nghiên cứu về DPA (axit docosapentaenoic) – một loại omega-3 PUFA có trong dịch tinh. Những nam giới có nồng độ DPA cao cho thấy khả năng bảo vệ một phần, giúp giảm thiểu sự sụt giảm di động tinh trùng do các chất hóa học gây ra [19].
  • Yếu tố Địa lý: Nam giới tại các quốc gia công nghiệp hóa (Phương Tây, Trung Quốc) thường có nồng độ chất chuyển hóa Phthalate trong cơ thể cao hơn rõ rệt so với các khu vực đang phát triển, tương ứng với tỷ lệ vô sinh nam cao hơn ở các vùng này [20].

Phthalate rõ ràng là những tác nhân gây hại âm thầm đối với sức khỏe sinh sản nam giới. Mặc dù các bằng chứng hiện tại chủ yếu đến từ các nghiên cứu quan sát (có độ tin cậy từ thấp đến trung bình), tính nhất quán của các kết quả về sự suy giảm mật độ, di động và hình thái tinh trùng là rất đáng báo động.

Về mặt thực hành lâm sàng: Các bác sĩ chuyên khoa hỗ trợ sinh sản nên bổ sung câu hỏi về lối sống và môi trường vào quy trình thăm khám. Nam giới gặp khó khăn trong việc có con nên được tư vấn:

  • Hạn chế thực phẩm đóng gói trong bao bì nhựa hoặc sử dụng màng bọc nhựa khi hâm nóng thức ăn bằng lò vi sóng.
  • Lựa chọn các sản phẩm chăm sóc cá nhân (sữa tắm, nước hoa) được dán nhãn "Phthalate-free".
  • Cẩn trọng với các loại thực phẩm chức năng hoặc thuốc không rõ nguồn gốc có thể sử dụng chất làm dẻo trong vỏ bọc.

Về mặt chính sách: Dữ liệu từ báo cáo của Dhar và cộng sự năm 2026 ủng hộ một cách tiếp cận phòng ngừa [17].

  • Quy định nghiêm ngặt hơn: Mở rộng danh mục các loại Phthalate bị cấm trong đồ chơi và mỹ phẩm (như EU đã thực hiện với DEHP và DBP).
  • Đánh giá rủi ro tích lũy: Thay vì đánh giá từng chất đơn lẻ, các cơ quan quản lý (như FDA, ECHA) cần xây dựng khung đánh giá tổng hợp sự tiếp xúc đồng thời với nhiều loại EDCs khác nhau (hỗn hợp hóa chất) vì hiệu ứng cộng hưởng của chúng có thể gây hại lớn hơn.
  • Khuyến khích chất thay thế: Đẩy mạnh việc phát triển các chất làm dẻo an toàn hơn (ví dụ như DINCH hoặc DEHT) để thay thế dần các Phthalate truyền thống trong công nghiệp.

Phthalate là một trong những thách thức môi trường lớn nhất đối với sức khỏe sinh sản của nam giới hiện đại. Mặc dù các nghiên cứu quan sát có mức độ tin cậy từ thấp đến trung bình do bản chất dịch tễ học, nhưng tính nhất quán của các kết quả về việc giảm mật độ, di động và hình thái tinh trùng là không thể phủ nhận. Cơ chế tác động thông qua stress oxy hóa và rối loạn testosterone đã được làm rõ cả trên mô hình động vật và tế bào người.

Việc bảo vệ khả năng sinh sản của nam giới đòi hỏi sự kết hợp giữa ý thức cá nhân trong việc giảm thiểu phơi nhiễm và các chính sách quản lý hóa chất quyết liệt từ phía chính phủ. Những nỗ lực này không chỉ nhằm cải thiện chất lượng tinh dịch ở nam giới hiện tại mà còn là trách nhiệm bảo vệ sức khỏe di truyền cho các thế hệ tương lai.

  1. Levine H, Jørgensen N, Martino-Andrade A, Mendiola J, Weksler-Derri D, Jolles M, et al. Temporal trends in sperm count: a systematic review and meta-regression analysis of samples collected globally in the 20th and 21st centuries. Hum Reprod Update. 2023;29:157–76. https://doi.org/10.1093/humupd/dmac035.
  2. Guo Y, Kannan K. A Survey of Phthalates and Parabens in Personal Care Products from the United States and Its Implications for Human Exposure. Environ Sci Technol Am Chem Soc. 2013;47:14442–9. https://doi.org/10.1021/es4042034.
  3. Zhao Y, Li X-N, Zhang H, Cui J-G, Wang J-X, Chen M-S, et al. Phthalate-induced testosterone/androgen receptor pathway disorder on spermatogenesis and antagonism of lycopene. J Hazard Mater Elsevier B V. 2022;439. https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2022.129689.
  4. Zhao Y, Li X-N, Zhang H, Cui J-G, Wang J-X, Chen M-S, et al. Phthalate-induced testosterone/androgen receptor pathway disorder on spermatogenesis and antagonism of lycopene. J Hazard Mater Elsevier B V. 2022;439. https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2022.129689.
  5. Eales J, Bethel A, Galloway T, Hopkinson P, Morrissey K, Short RE, et al. Human health impacts of exposure to phthalate plasticizers: An overview of reviews. Environ Int. 2022;158:106903. https://doi.org/10.1016/j.envint.2021.106903.
  6. Yuan K, Zhao B, Li X-W, Hu G-X, Su Y, Chu Y, et al. Effects of phthalates on 3β-hydroxysteroid dehydrogenase and 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 activities in human and rat testes. Chem Biol Interact. 2012;195:180–8. https://doi.org/10.1016/j.cbi.2011.12.008.
  7. Zhao Y, Li X-N, Zhang H, Cui J-G, Wang J-X, Chen M-S, et al. Phthalate-induced testosterone/androgen receptor pathway disorder on spermatogenesis and antagonism of lycopene. J Hazard Mater Elsevier B V. 2022;439. https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2022.129689.
  8. Virant-Klun I, Imamovic-Kumalic S, Pinter B. From Oxidative Stress to Male Infertility: Review of the Associations of Endocrine-Disrupting Chemicals (Bisphenols, Phthalates, and Parabens) with Human Semen Quality. Antioxidants. 2022;11:1617. https://doi.org/10.3390/antiox11081617.
  9. Liu C, Duan P, Chen Y-J, Deng Y-L, Luo Q, Miao Y, et al. Mediation of the relationship between phthalate exposure and semen quality by oxidative stress among 1034 reproductive-aged Chinese men. Environ Res . Academic Press Inc.; 2019. p. 179. https://doi.org/10.1016/j.envres.2019.108778.
  10. Mínguez-Alarcón L, Burns J, Williams PL, Korrick SA, Lee MM, Bather JR, et al. Urinary phthalate metabolite concentrations during four windows spanning puberty (prepuberty through sexual maturity) and association with semen quality among young Russian men. Int J Hyg Environ Health Ger. 2022;243:113977. https://doi.org/10.1016/j.ijheh.2022.113977.
  11. Nassan FL, Coull BA, Skakkebaek NE, Williams MA, Dadd R, Mínguez-Alarcón L, et al. A crossover-crossback prospective study of dibutyl-phthalate exposure from mesalamine medications and semen quality in men with inflammatory bowel disease. Environ Int Neth. 2016;95:120–30. https://doi.org/10.1016/j.envint.2016.08.006.
  12. Yang P, Deng L-J, Xie J-Y, Li X-J, Wang X-N, Sun B et al. Phthalate exposure with sperm quality among healthy Chinese male adults: The role of sperm cellular function. Environ Pollut . Elsevier Ltd; 2023;331. https://doi.org/10.1016/j.envpol.2023.121755
  13. Deng Y-L, Yang P, Wang Y-X, Liu C, Luo Q, Shi T, et al. Urinary concentrations of polycyclic aromatic hydrocarbon and phthalate metabolite mixtures in relation to semen quality among men attending an infertility clinic. Environ Sci Pollut Res Springer Sci Bus Media Deutschland GmbH. 2022;29:81749–59. https://doi.org/10.1007/s11356-022-21525-y.
  14. Pan Y, Jing J, Dong F, Yao Q, Zhang W, Zhang H, et al. Association between phthalate metabolites and biomarkers of reproductive function in 1066 Chinese men of reproductive age. J Hazard Mater Elsevier. 2015;300:729–36. https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2015.08.011.
  15. Wang Y-X, Zeng Q, Sun Y, Yang P, Wang P, Li J, et al. Semen phthalate metabolites, semen quality parameters and serum reproductive hormones: A cross-sectional study in China. Environ Pollut Elsevier Ltd. 2016;211:173–82. https://doi.org/10.1016/j.envpol.2015.12.052.
  16. Deng Y-L, Yang P, Wang Y-X, Liu C, Luo Q, Shi T, et al. Urinary concentrations of polycyclic aromatic hydrocarbon and phthalate metabolite mixtures in relation to semen quality among men attending an infertility clinic. Environ Sci Pollut Res Springer Sci Bus Media Deutschland GmbH. 2022;29:81749–59. https://doi.org/10.1007/s11356-022-21525-y.
  17. Dhar, S., Tomar, A., N, A. et al. Phthalates as the silent saboteurs of male fertility via changes in semen quality: a systematic review. Reprod Biol Endocrinol 2026;24, 42. https://doi.org/10.1186/s12958-026-01541-0
  18. Yang P, Gong Y-J, Wang Y-X, Liang X-X, Liu Q, Liu C, et al. Effect modification by apoptosis-related gene polymorphisms on the associations of phthalate exposure with spermatozoa apoptosis and semen quality. Environ Pollut Elsevier Ltd. 2017;231:694–702. https://doi.org/10.1016/j.envpol.2017.08.034.
  19. Gao C, Sun N, Xie J, Li J, Tao L, Guo L, et al. Co-exposure to 55 endocrine-disrupting chemicals linking diminished sperm quality: Mixture effect, and the role of seminal plasma docosapentaenoic acid. Environ Int Neth. 2024;185:108571. https://doi.org/10.1016/j.envint.2024.108571.
  20. Ramsay JM, Fendereski K, Horns JJ, VanDerslice JA, Hanson HA, Emery BR, et al. Environmental exposure to industrial air pollution is associated with decreased male fertility. Fertil Steril United States. 2023;120:637–47. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2023.05.143.