Nội dung chính
Từ năm 1990 đến 2022, tỷ lệ người mắc bệnh béo phì đã gia tăng hơn gấp đôi trên toàn thế giới [1]. Ước tính khoảng 16% người trưởng thành bị béo phì và song hành với sự suy giảm đáng kể của tỷ lệ sinh toàn cầu [1,2]. Đối với nam giới, béo phì và hội chứng chuyển hóa (Metabolic Syndrome - MetS) được xác định là những yếu tố nguy cơ chính dẫn đến tình trạng vô sinh nam (Male Factor Infertility - MFI) thông qua các cơ chế bệnh sinh phức tạp liên quan đến con đường rối loạn nội tiết, tình trạng viêm hệ thống và stress oxy hóa [2].
Cơ chế trung tâm gây suy giảm chức năng sinh sản ở nam giới béo phì bắt nguồn từ sự rối loạn của trục hạ đồi-tuyến yên-tinh hoàn (Hypothalamic-Pituitary-Gonadal - HPG). Sự tích tụ quá mức của mô mỡ làm gia tăng hoạt tính của enzyme aromatase ngoại vi thúc đẩy quá trình thơm hóa để chuyển đổi testosterone thành estradiol [1,3]. Nồng độ estradiol tự do tăng cao tạo ra cơ chế phản hồi ngược âm tính lên vùng dưới đồi gây ức chế giải phóng hormone GnRH từ đó làm giảm tiết hormone LH và FSH [3]. Hậu quả gây ra tình trạng suy tuyến sinh dục thứ phát dẫn đến nồng độ testosterone thấp và gián đoạn quá trình sinh tinh [3,4].
Bên cạnh rối loạn nội tiết, tình trạng viêm hệ thống mức độ thấp do các cytokine gây viêm từ mô mỡ tiết ra cũng góp phần phá hủy hàng rào máu - tinh hoàn và gây tổn thương trực tiếp đến tế bào Leydig và tế bào Sertoli [2,4]. Mặc dù các can thiệp lối sống có thể giúp phục hồi một phần các thông số này, nhưng hiệu quả duy trì cân nặng lâu dài thường thấp với khoảng 50% bệnh nhân tái tăng cân trong vòng hai năm [4,5]. Trong khi đó, liệu pháp thay thế testosterone (Testosterone Replacement Therapy - TRT) truyền thống dù cải thiện được nồng độ androgen nhưng lại gây tác dụng phụ ức chế sinh tinh, do vậy TRT không được khuyến nghị dùng cho những nam giới muốn giảm cân nhưng có nhu cầu bảo tồn khả năng sinh sản [2,5].
Hiện nay, các thuốc đồng vận thụ thể Glucagon-like peptide-1 (Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists - GLP-1 RA) được quan tâm rộng rãi như một giải pháp đột phá cho nam giới béo phì. Ban đầu được phát triển để điều trị đái tháo đường tuýp 2 (Type 2 Diabetes Mellitus - T2DM) nhưng sau đó GLP-1 RA không chỉ chứng minh khả năng giảm cân mà còn cho thấy tiềm năng điều hòa trực tiếp hệ sinh sản nam giới [2,3]. Bài viết này nhằm tổng hợp các cơ chế phân tử và con đường tác động hệ thống của GLP-1 RA lên trục HPG và các dòng tế bào sinh tinh tại tinh hoàn ở nam giới béo phì điều trị vô sinh nam [1,5].
Sự hiểu biết về vai trò của GLP-1 RA đối với sức khỏe sinh sản nam giới đã có bước tiến lớn khi các thụ thể của hormone này (Glucagon-Like Peptide-1 Receptor - GLP-1R) được xác định tại nhiều vị trí trong hệ sinh dục nam [2,3] (Hình 1). Khác với quan niệm truyền thống cho rằng GLP-1 chỉ tác động gián tiếp thông qua kiểm soát cân nặng, các nghiên cứu hóa mô miễn dịch đã khẳng định sự hiện diện của GLP-1R trực tiếp tại tế bào Leydig, tế bào Sertoli và các tế bào mầm trong tinh hoàn người [3,6] (Hình 1). Đặc biệt, thụ thể này còn được phát hiện tại vùng cổ của tinh trùng, một số giả thuyết cho rằng thụ thể này có thể có vai trò quan trọng trực tiếp trong việc điều hòa chức năng vận động và chuyển hóa năng lượng của tinh trùng (Hình 1), tuy nhiên vấn đề này cần được nghiên cứu thêm [2,3].
Tại tế bào Sertoli, sự kích hoạt GLP-1R dẫn đến việc kích thích con đường tín hiệu Adenosine Monophosphate vòng/Protein Kinase A (Cyclic Adenosine Monophosphate/Protein Kinase A - cAMP/PKA) [2]. Quá trình này không chỉ thúc đẩy sự tích lũy lipid để dự trữ năng lượng cho các ống sinh tinh mà còn làm gia tăng hiệu quả chuyển hóa glucose thành lactate. Lactate là nguồn cơ chất năng lượng thiết yếu cho các tế bào mầm đang phát triển và biệt hóa thành tinh trùng. Bên cạnh đó, GLP-1 còn giúp bảo vệ màng ty thể và giảm thiểu các tổn thương do stress oxy hóa gây ra giảm ảnh hưởng tiêu cực lên sự sinh tinh trùng [2,6].
Hình 1. Sơ đồ minh họa biểu hiện của thụ thể GLP-1 dọc theo trục HPG nam giới và đích tác động của GLP-1 RA (Manish và cs. 2025).
Song song đó, tác động của GLP-1 RA lên tế bào Leydig cũng đóng vai trò then chốt trong việc phục hồi nồng độ androgen tự thân. Thông qua các con đường tín hiệu cAMP/PKA và MEK/ERK1/2, GLP-1 thúc đẩy sự biệt hóa của các tế bào gốc Leydig và làm tăng biểu hiện của các gen liên quan đến quá trình tổng hợp steroid như Scarb1, Cyp11a1 và Hsd11b1 [2]. Đây là cơ sở giải thích tại sao nồng độ testosterone thường có xu hướng tăng cao sau khi điều trị bằng GLP-1 RA ở nam giới bị suy tuyến sinh dục do béo phì, một hiệu quả ngoài mong đợi của việc sử dụng GLP-1 để giảm khối lượng mỡ [4,6].
Ngoài những tác động tại chỗ ở tinh hoàn, GLP-1 RA còn thể hiện vai trò điều hòa hệ thống thông qua việc tác động trực tiếp lên các trung tâm thần kinh tại vùng dưới đồi [2,6]. Các nghiên cứu thực nghiệm đã chứng minh rằng GLP-1 trực tiếp kích thích các neuron Kisspeptin và neuron GnRH dẫn đến sự gia tăng nồng độ mRNA của Kiss-1 và thúc đẩy giải phóng hormone GnRH theo nhịp. Sự kích hoạt này giúp phục hồi nhịp bài tiết của các Gonadotropin như LH và FSH từ tuyến yên từ đó tái thiết lập hoạt động bình thường của trục HPG vốn đã bị ức chế bởi tình trạng viêm do mỡ. Dựa trên khả năng tạo và kết hợp giữa kích thích não bộ và tại tinh hoàn, GLP-1 RA có vai trò mới như một chất phục hồi chức năng sinh sản nam giới [2,5].
Các kết quả từ các nghiên cứu phân tích gộp và thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên gần đây cho thấy khả năng phục hồi nồng độ androgen đáng kể của thuốc GLP-1 RA. Một phân tích hệ thống trên 680 bệnh nhân cho thấy việc điều trị bằng GLP-1 RA tạo ra sự gia tăng đáng kể nồng độ testosterone toàn phần (Total Testosterone - TT) trong huyết thanh với mức chênh lệch trung bình chuẩn hóa là 1,39 ng/mL [6]. Các nghiên cứu đơn lẻ khác cũng cho thấy kết quả tương tự, như nghiên cứu của Shao và cộng sự ghi nhận việc phối hợp Exenatide với Metformin ở nam giới béo phì mắc T2DM làm tăng nồng độ TT thêm 121,7 ng/dL, cao hơn đáng kể so với nhóm sử dụng phác đồ Glimepiride phối hợp Metformin [5]. Đặc biệt, ở những bệnh nhân béo phì trẻ tuổi bị rối loạn cương dương và suy tuyến sinh dục, nồng độ TT có thể tăng vọt tới 192,9% sau 4 tháng điều trị bằng Liraglutide [5,6].
Điểm khác biệt về mặt cơ chế phân tử giữa GLP-1 RA và liệu pháp TRT truyền thống là khả năng bảo tồn và phục hồi nhịp bài tiết của các gonadotropin. Trong khi TRT gây ức chế nồng độ hormone LH và FSH do cơ chế phản hồi âm dẫn đến ngừng sinh tinh, thì GLP-1 RA lại giúp duy trì hoặc gia tăng nồng độ các hormone này [6]. Dữ liệu lâm sàng sử dụng GLP-1 RA cho thấy nồng độ LH và FSH tăng ổn định hỗ trợ sự phục hồi HPG [4], đây là một hướng điều trị hiệu quả cho nam giới béo phì vẫn đang trong độ tuổi sinh sản và có mong muốn có con.
Bên cạnh nồng độ testosterone, sự thay đổi của globulin gắn kết hormone sinh dục (Sex Hormone-Binding Globulin - SHBG) cũng là một chỉ số quan trọng. Nhiều nghiên cứu đã ghi nhận nồng độ SHBG tăng đáng kể sau khi sử dụng GLP-1 RA, và kết quả thường dẫn đến sự gia tăng TT nhưng có thể làm biến thiên nồng độ testosterone tự do trong một số trường hợp [5,6]. Đáng chú ý, sự gia tăng SHBG tương quan chặt chẽ với kết quả cải thiện nồng độ HbA1c và kiểm soát đường huyết hơn là chỉ đơn thuần dựa trên mức độ giảm cân [6]. Các kết quả này cho thấy sự cải thiện chức năng gan và độ nhạy insulin đóng vai trò nền tảng trong việc tái thiết lập cân bằng nội tiết. Tuy nhiên, các tác động tích cực này chủ yếu được quan sát thấy trên những nam giới có tình trạng suy tuyến sinh dục chức năng hoặc béo phì khởi điểm, trong khi ở những nam giới khỏe mạnh có nồng độ androgen bình thường thì GLP-1 RA hầu như không gây ra sự thay đổi đáng kể nào về nồng độ hormone sinh dục [5,6].
Để xác nhận rằng liệu sự phục hồi nội tiết này hoàn toàn do giảm cân hay có sự đóng góp của cơ chế trực tiếp lên tinh hoàn. Các phân tích hồi quy đa biến ghi nhận rằng mặc dù mức độ giảm cân là một yếu tố dự báo quan trọng nhưng sự gia tăng nồng độ TT sau khi sử dụng GLP-1 RA vẫn thể hiện tính độc lập nhất định đối với khối lượng mỡ bị mất đi [4]. Dữ liệu này góp phần làm rõ cho thấy giả thuyết về tác động trực tiếp của thuốc lên hệ thống thụ thể GLP-1 tại tinh hoàn và vùng dưới đồi để tái thiết lập hoạt động của trục HPG [4,6]. Về mặt hiệu quả giữa các hoạt chất, trong khi Liraglutide và Semaglutide đã chứng minh được vai trò rõ rệt, thì Tirzepatide (chất đồng vận kép trên cả GLP-1 và peptide hướng insulin phụ thuộc glucose (Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide - GIP)) cho thấy tiềm năng vượt trội hơn trong việc phục hồi nồng độ gonadotropin, do đó Tirzepatide cho thấy tiềm năng hứa hẹn trở thành lựa chọn ưu tiên trong điều trị suy tuyến sinh dục chức năng ở nam giới béo phì [4,6].
Các bằng chứng lâm sàng hiện tại cho thấy GLP-1 RA không chỉ là một nhóm thuốc điều trị đái tháo đường hay béo phì mà còn là một tác nhân điều hòa nội tiết với những tác động tích cực trên hệ sinh sản nam giới. Dòng thuốc này giúp cải thiện nồng độ testosterone và cân bằng nội tiết một cách sinh lý thông qua con đường kích hoạt trực tiếp các thụ thể tại tinh hoàn và phục hồi nhịp bài tiết gonadotropin tại não. Trong tương lai gần, GLP-1 RA có thể là một giải pháp thay thế an toàn và hiệu quả cho liệu pháp TRT truyền thống ở những nam giới béo phì đang trong độ tuổi sinh sản và có nhu cầu có con [4,5].
[1] Vlasak AL, Lindsey P, Minnihan A, et al. GLP-1 Receptor Agonists in Reproductive Medicine: A Narrative Review and Investigational Pilot Survey of Patient Perspectives in Academic Reproductive Endocrinology. Reprod Sci. 2026. doi: 10.1007/s43032-026-02136-1.
[2] Kuchakulla M, Poppas PJ, Wald G, et al. Impact of GLP-1 Receptor Agonists on Male Fertility: Emerging Evidence and Future Directions. Urology. 2025. doi: 10.1016/j.urology.2025.09.038.
[3] Varnum AA, Pozzi E, Deebel NA, et al. Impact of GLP-1 Agonists on Male Reproductive Health-A Narrative Review. Medicina (Kaunas). 2024;60(1):50. doi: 10.3390/medicina60010050.
[4] Corona G, Sparano C, Romeo M, et al. Emerging Effects of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors on Male Sexual Hormones and Behaviors: Systematic Review and Meta-Analysis. Andrology. 2026. doi: 10.1111/andr.70238.
[5] Deameh MG, Ramez M, Rowaiee R, et al. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on male reproductive hormones, semen parameters, and metabolic outcomes: a systematic review. J Sex Med. 2026;23(2):1-8. doi: 10.1093/jsxmed/qdaf381.
[6] Salvio G, Ciarloni A, Ambo N, et al. Effects of glucagon-like peptide 1 receptor agonists on testicular dysfunction: A systematic review and meta-analysis. Andrology. 2025;13(8):2022-2034. doi: 10.1111/andr.70022.
