CN. Nguyễn Duy Khang, ThS. Nguyễn Hữu Duy, BS. Huỳnh Ngọc Bảo Lâm – Bệnh viện Đa khoa Vạn Hạnh

  1. MỞ ĐẦU

Thụ thể vị giác loại 2 (Type 2 Taste Receptors – TAS2Rs), bên cạnh chức năng cảm nhận vị giác đắng, đã được chứng minh là các yếu tố điều hòa sinh lý và miễn dịch bẩm sinh quan trọng, đặc biệt là trong hệ sinh dục của nam và nữ [1]. Các thụ thể này hoạt động như những cảm biến hóa học nhận diện tín hiệu từ vi khuẩn và môi trường, kích hoạt đáp ứng miễn dịch tại chỗ, đồng thời điều chỉnh các con đường tín hiệu nội bào liên quan đến chuyển hóa năng lượng và cân bằng nội tiết [2]. Những phát hiện gần đây cho thấy tiềm năng ứng dụng TAS2Rs trong tối ưu hoá môi trường nuôi cấy noãn, mở ra các hướng tiếp cận cá thể hoá trong hỗ trợ sinh sản .

  1. TAS2R VÀ CƠ CHẾ BẢO VỆ CHỐNG LẠI BỆNH TRUYỀN NHIỄM

Cảm nhận vị đắng được coi là một cơ chế phòng vệ chống lại việc dung nạp các độc tố tự nhiên, vai trò này được cảm nhận thông qua TAS2Rs. Các thụ thể vị giác này thuộc họ thụ thể bắt cặp G-protein, ban đầu được biết đến với chức năng cảm nhận vị giác tại khoang miệng nhằm nhận diện các hợp chất đắng. Gần đây, sự biểu hiện của TAS2Rs tại nhiều hệ cơ quan bên ngoài khoang miệng đã được mô tả trong một số nghiên cứu như hệ hô hấp, tuần hoàn, tiêu hoá, tiết niệu và sinh dục [1]. 

Trong hệ sinh dục, TAS2Rs có chức năng nhận diện và đáp ứng với các tác nhân gây bệnh. Cơ chế này diễn ra thông qua khả năng nhận diện trực tiếp các phân tử tín hiệu do vi khuẩn tiết ra, đặc biệt là các phân tử cảm nhận mật độ (Quorum Sensing Molecules) được tiết ra bởi vi khuẩn, như N-acyl homoserine lactones từ vi khuẩn gram âm hoặc các peptide tín hiệu từ vi khuẩn gram dương. Khi các phân tử cảm nhận mật độ liên kết với TAS2Rs, một chuỗi tín hiệu nội bào được kích hoạt dẫn đến sự gia tăng nồng độ canxi nội bào. Sự gia tăng canxi này kích hoạt enzyme nitric oxide synthase, thúc đẩy sản xuất nitric oxide gây tổn thương màng tế bào và DNA vi khuẩn [3]. Thêm vào đó, sự kích hoạt TAS2Rs còn thúc đẩy tế bào biểu mô tiết ra các peptide kháng khuẩn và các cytokine tiền viêm. Các yếu tố này không chỉ giúp tiêu diệt vi khuẩn tại chỗ mà còn huy động các tế bào miễn dịch ngay từ giai đoạn sớm, tạo nên hàng rào bảo vệ trước khi tổn thương mô hoặc đáp ứng viêm lan rộng [4].

  1. VAI TRÒ CỦA TAS2RS TRONG SỨC KHOẺ SINH SẢN NAM GIỚI

Các nghiên cứu gần đây đã xác nhận sự hiện diện của TAS2Rs ở tinh hoàn, mào tinh và tinh trùng, cho thấy vai trò của thụ thể này đối với chức năng sinh sản nam giới.

Các nghiên cứu in vivo trên mô hình chuột chứng minh TAS2Rs đóng vai trò thiết yếu trong việc duy trì quá trình sinh tinh bình thường. Cụ thể, TAS2R105 và TAS2R131 tham gia vào quá trình phát triển và biệt hoá của tinh tử trong ống sinh tinh. Sự thiếu hụt hoặc rối loạn các thụ thể này có liên quan đến teo tinh hoàn, rối loạn cấu trúc biểu mô ống sinh tinh, hình thành các bất thường ở vùng đầu tinh trùng hoặc thiếu hụt acrosome, từ đó có thể làm giảm khả năng thụ tinh [2, 5]. Ngoài ra, TAS2Rs còn tham gia điều hoà quá trình tổng hợp hormone steroid tại tế bào Leydig, liên quan đến các con đường tín hiệu nội bào như cAMP/PKA/CREB, iNOS/NO và đặc biệt là con đường AMPK. Sự rối loạn tín hiệu TAS2Rs có thể làm mất cân bằng quá trình tổng hợp testosterone, gián tiếp ảnh hưởng đến quá trình sinh tinh và chất lượng tinh trùng [6].

Bên cạnh vai trò trong quá trình sinh tinh, TAS2Rs hoạt động như các cảm biến hóa học (chemosensors), đóng vai trò quan trọng trong quá trình hoá hướng động, hoạt hoá và thụ tinh của tinh trùng. Các thụ thể này giúp tinh trùng cảm nhận các tín hiệu hóa học trong đường sinh dục nữ như progesterone hoặc chemokine được tiết ra bởi phức hợp cumulus – noãn bào. Sự kích hoạt này làm giải phóng canxi nội bào thông qua con đường phospholipase C beta 2 (PLCβ2) và kênh TRPM5, cần thiết cho quá trình tăng động (hyperactivation), phản ứng acrosome và sự định hướng di chuyển về phía noãn [7, 8]. Thêm vào đó, quá trình tăng động còn gây ra sự tái phân bố vị trí của TAS2Rs và các tiểu đơn vị G-protein (như α-gustducin) trên cấu trúc tinh trùng, từ vùng đầu sang tập trung nhiều ở vùng cổ và đuôi để tối ưu hóa chức năng vận động [7].

  1. VAI TRÒ CỦA TAS2RS TRONG SỨC KHOẺ SINH SẢN NỮ GIỚI

Nhiều nghiên cứu đã xác nhận sự hiện diện và hoạt động chức năng của TAS2Rs tại cơ quan sinh sản nữ, bao gồm buồng trứng, tử cung và nhau thai, cho thấy vai trò thiết yếu của các thụ thể này trong việc điều hòa sinh lý và đáp ứng miễn dịch bẩm sinh.

Tại buồng trứng, TAS2Rs (đặc biệt là TAS2R14 và TAS2R43) biểu hiện trên tế bào hạt và tế bào cumulus [2]. Luongo (2025) đã chứng minh các thụ thể này là yếu tố trung gian then chốt trong việc điều hòa chức năng ty thể và quá trình tổng hợp steroid, đặc biệt trước tác động của các chất gây rối loạn nội tiết (như Biochanin A và caffein) có nguồn gốc từ thực phẩm hoặc môi trường. Cụ thể, Biochanin A kích hoạt TAS2Rs, làm giảm kích thước các giọt lipid nội bào, nguồn dự trữ cholesterol cho tổng hợp hormone, đồng thời tăng cường sự biểu hiện của các enzyme steroid quan trọng như StAR và CYP17A1. Điều này làm thay đổi nồng độ hormone sinh dục, gây tăng tiết estrogen nhưng giảm bài tiết progesterone. Việc kích hoạt TAS2Rs bởi các chất gây rối loạn này còn làm dẫn đến những biến đổi về chuyển hóa và hình thái của ty thể. Những thay đổi này có thể ảnh hưởng đến trạng thái năng lượng và chức năng của tế bào hạt, từ đó ảnh hưởng đến chuyển hóa năng lượng noãn và chất lượng noãn [9].

TAS2Rs có chức năng bảo vệ ở các bề mặt niêm mạc như cổ tử cung và âm đạo, bằng cách cảm nhận tín hiệu vi khuẩn và điều chỉnh chức năng. Tại các bề mặt biểu mô này, TAS2Rs duy trì hàng rào bảo vệ thông qua việc điều hòa sự di cư, tăng sinh và biệt hóa tế bào biểu mô để củng cố hàng rào vật lý, chống lại các tác nhân gây bệnh lây truyền qua đường tình dục. Chúng cũng có thể điều chỉnh sự tiết chất nhầy thông qua tín hiệu canxi để đáp ứng với các tín hiệu hormone hoặc vi khuẩn, tăng cường khả năng phòng vệ dựa trên chất nhầy [2].

Bên cạnh đó, TAS2R38 và TAS2R14 tại nhau thai hoạt động như một cảm biến đối với phân tử cảm nhận mật độ của vi khuẩn và các độc tố. Việc nhận diện các tín hiệu này không chỉ kích hoạt đáp ứng miễn dịch bẩm sinh tại chỗ thông qua sản xuất nitric oxide, mà còn có thể kích hoạt các bơm vận chuyển ABC (ATP-binding cassette transporters) để đẩy các chất độc ra khỏi hàng rào nhau thai. Qua đó, góp phần bảo vệ thai nhi khỏi các biến chứng liên quan đến nhiễm trùng và viêm màng ối – những yếu tố nguy cơ đáng chú ý của sinh non [2].

Ngoài ra, TAS2Rs biểu hiện trong tế bào cơ tử cung, có vai trò tiềm năng trong điều hòa trương lực cơ tử cung. Việc hoạt hoá các thụ thể này (đặc biệt là TAS2R14) bằng các chất như Chloroquine hoặc 1,10-phenanthroline đã được chứng minh có thể làm giãn cơ tử cung đang co thắt mạnh do các tác nhân như prostaglandin F2α, oxytocin hoặc KCI gây ra. Sự kích hoạt này ức chế gia tăng canxi nội bào và các dòng canxi đi qua các kênh canxi phụ thuộc điện thế thay vì con đường cAMP truyền thống của các loại thuốc giảm co tử cung hiện hành [2, 10].

Hình 1. Các chức năng tiềm năng của TAS2R trong các thành phần khác nhau của hệ thống sinh sản nam và nữ [2].

 

  1. ỨNG DỤNG TAS2RS TRONG HỖ TRỢ SINH SẢN

Các nghiên cứu gần đây cho thấy TAS2Rs không chỉ mang vai trò sinh học đối với sức khỏe sinh sản mà còn có giá trị ứng dụng trong chẩn đoán, tiên lượng và tối ưu hóa các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản.

Về chẩn đoán nguyên nhân vô sinh nam, nhiều nghiên cứu đã xác định các đa hình đơn nucleotide trên các gen TAS2Rs là yếu tố nguy cơ quan trọng. Biến thể TAS2R14 rs3741843 liên quan đến giảm khả năng di động tiến tới, trong khi TAS2R3 rs11763979 tương quan với tăng tỷ lệ tinh trùng dị dạng và tinh trùng đầu có ít acrosome. Những phát hiện này cho thấy TAS2Rs có thể trở thành dấu ấn sinh học tiềm năng trong đánh giá sàng lọc nguyên nhân vô sinh nam, đồng thời mở ra hướng tiếp cận mới cho các chiến lược cá thể hóa trong điều trị hỗ trợ sinh sản [2, 5].

Bên cạnh giá trị chẩn đoán, TAS2Rs còn cho thấy tiềm năng ứng dụng trong tối ưu hóa quy trình lọc rửa tinh trùng. Các chất chủ vận TAS2Rs như caffeine có thể kích hoạt dòng canxi nội bào thông qua kênh CatSper hoặc kho dự trữ nội bào, từ đó thúc đẩy quá trình tăng động và phản ứng cực đầu [1]. Cơ chế này gợi ý việc bổ sung các chất chủ vận TAS2Rs vào môi trường chuẩn bị tinh trùng để tối ưu hóa môi trường lọc rửa, đặc biệt trong các trường hợp tinh trùng bất động, giúp cải thiện khả năng thụ tinh [7].

Trong tiên lượng chu kỳ điều trị, nghiên cứu của Semplici (2021) cho thấy mức độ biểu hiện của TAS2R14 và TAS2R43 cao hơn đáng kể ở tế bào hạt và tế bào cumulus của phụ nữ trẻ so với phụ nữ lớn tuổi (≥36 tuổi). Tuy nhiên, mức độ biểu hiện TAS2R43 tương quan nghịch với số lượng noãn thu được ở những phụ nữ cùng độ tuổi đang điều trị IVF. Do đó, cần thực hiện thêm các nghiên cứu nhằm xác định liệu biểu hiện TAS2Rs cao có phải là dấu ấn sinh học tiềm năng trong tiên lượng đáp ứng buồng trứng kém hay không, giúp tối ưu chu kỳ điều trị thụ tinh trong ống nghiệm [11].  

Bên cạnh đó, các chất chủ vận TAS2Rs như resveratrol đã được chứng minh hiệu quả trong việc kích hoạt con đường Sirtuin 1 giúp giảm apoptosis ở tế bào hạt, bảo vệ DNA ty thể và cải thiện sự phát triển của noãn thông qua cơ chế kháng oxy hóa [7, 11]. Thêm vào đó, TAS2Rs được biểu hiện cao trong tế bào cumulus và tế bào hạt. Điều này mở ra hướng đi cho việc bổ sung các chất điều biến TAS2Rs vào môi trường nuôi cấy hoặc phác đồ điều trị để cải thiện kết quả hỗ trợ sinh sản.

Cuối cùng, trong quản lý thai kỳ, các chất chủ vận TAS2Rs như chloroquine hay phenanthroline ức chế các cơn co thắt tử cung do các chất trung gian gây viêm hoặc hormone gây ra. Tác dụng giảm co này đạt được chủ yếu thông qua ức chế dòng canxi nội bào, mang lại hiệu quả giãn cơ phổ rộng. Cơ chế này làm nổi bật tiềm năng phát triển các loại thuốc giảm co tử cung thế hệ mới, có khả năng kiểm soát cơn co hiệu quả hơn các liệu pháp hiện hành, đặc biệt trong chuyển dạ sớm liên quan đến viêm hoặc nhiễm trùng [1].

  1. KẾT LUẬN

Thụ thể vị giác loại 2 không chỉ dừng lại ở chức năng cảm nhận vị giác mà còn là một yếu tố điều hoà các quá trình sinh lý của hệ sinh sản nam và nữ. Ở nam giới TAS2Rs đóng vai trò then chốt trong duy trì quá trình sinh tinh bình thường, điều hoà nồng độ canxi nội bào, thúc đẩy quá trình tăng động và định hướng sự di chuyển của tinh trùng trong đường sinh dục nữ. Trong khi ở nữ giới, TAS2Rs liên quan chặt chẽ đến sinh tổng hợp steroid, chuyển hóa năng lượng của tế bào hạt và ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng noãn.

Hiện nay, TAS2Rs đang nổi lên như các dấu ấn sinh học tiềm năng trong chẩn đoán vô sinh nam vô căn và tiên lượng đáp ứng buồng trứng. Việc hiểu rõ cơ chế trong con đường truyền tín hiệu của TAS2Rs không chỉ giúp kiểm soát các bệnh truyền nhiễm qua đường sinh dục mà còn mở ra các liệu pháp mới trong phát triển thuốc giảm co tử cung, ngăn ngừa sinh non, tối ưu hoá môi trường nuôi cấy và quy trình lọc rửa tinh trùng trong thụ tinh ống nghiệm. Các nghiên cứu trong tương lai cần tập trung vào việc cá thể hóa điều trị dựa trên đa hình di truyền của TAS2Rs, từ đó tối ưu hoá kết quả điều trị hỗ trợ sinh sản.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.         Tuzim K, Korolczuk A. An update on extra-oral bitter taste receptors. Journal of Translational Medicine. 2021;19(1):440.

2.         Lu P, Moore Simas TA, Delpapa E, ZhuGe R. Bitter taste receptors in the reproductive system: Function and therapeutic implications. Journal of cellular physiology. 2024;239(2):e31179.

3.         Welcome MO. The bitterness of genitourinary infections: Properties, ligands of genitourinary bitter taste receptors and mechanisms linking taste sensing to inflammatory processes in the genitourinary tract. European Journal of Obstetrics Gynecology Reproductive Biology. 2020;247:101-10.

4.         Rudolph E, Dychtenberg H, Pozniak A, Pundir P. Bitter Taste Receptors in Bacterial Infections and Innate Immunity. Immunity, Inflammation Disease. 2025;13(7):e70232.

5.         Li F, Liu L-l, Niu B-w, Zhu M-m, Gao Q, Huang Y, et al. Bitter taste signaling pathway is required for spermatogenesis and maintenance of male fertility in mice. Molecular Human Reproduction. 2025;31(3):gaaf040.

6.         Liu W, Gong T, Shi F, Xu H, Chen X. Taste receptors affect male reproduction by influencing steroid synthesis. Frontiers in Cell Developmental Biology. 2022;10:956981.

7.         Magdy N, Abdelkader NF, Zaki HF, Kamel AS. Unleashing the pharmacological potential of taste receptors in reproductive processes beyond their gustatory role. Steroids. 2025;217(March):109603.

8.         Semplici B. Bitter taste receptors: new players in female and male fertility 2021.

9.         Luongo FP, Passaponti S, Haxhiu A, Baño IO, Ponchia R, Morgante G, et al. Biochanin a modulates steroidogenesis and cellular metabolism in human granulosa cells through TAS2Rs activation: a spotlight on ovarian function. 2025;23(1):13.

10.       Zheng K, Lu P, Delpapa E, Bellve K, Deng R, Condon JC, et al. Bitter taste receptors as targets for tocolytics in preterm labor therapy. The FASEB Journal. 2017;31(9):4037.

11.       Semplici B, Luongo FP, Passaponti S, Landi C, Governini L, Morgante G, et al. Bitter taste receptors expression in human granulosa and cumulus cells: New perspectives in female fertility. Cells. 2021;10(11):3127.